Novel Antimicrobial Agents and Therapeutic Approaches for Nosocomial pneumonia Caused by Pseudomonas aeruginosa

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Nosocomial pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa is associated with high mortality and morbidity. Furthermore, the high incidence of multi-resistance to antimicrobials makes both empirical and targeted treatment a complex decision for clinicians. Various strategies have been proposed, including optimization of the concentration of antimicrobials via nebulization or through a better study of penetration at the lung level; as well as the use of new antimicrobial combinations such as ceftolozane-tazobactam, meropenem-nacubactam.

OBJECTIVES: The key objectives were to: (i) clarify whether pharmacokinetic models constructed with locally comprehensive profiles (ELF) can lead to more precise estimates; (ii) elucidate the benefits of appropriate empiric antimicrobial treatment with ceftolozane- tazobactam compared to inappropriate empiric treatment; (iii) evaluate the efficacy of the antimicrobial combination of meropenem-nacubactam in P. aeruginosa strains that express KPC and overproduce AmpC; (iv) analyze the role of nebulized amikacin/fosfomycin as adjuvant therapy, compared to intravenous administration of meropenem in nosocomial pneumonia caused by P. aeruginosa.

MATERIALS AND METHODS: The studies included in this doctoral thesis were primarily based on a porcine model of severe pneumonia and a lung infection model in neutropenic mice. The animals were inoculated with different strains of P. aeruginosa, to subsequently be randomized and treated depending on the design of each study. Microbiological, histological, inflammatory results and clinical parameters were analyzed. In addition, pharmacokinetic and pharmacodynamic analyzes were performed.

MAIN RESULTS AND CONCLUSIONS: The main findings were that: (i) ELF models built with concentrations at dispersed points result in estimates similar to those built from concentrated profiles; (ii) appropriate initial treatment with ceftolozane- tazobactam decreased the bacterial load in respiratory secretions, prevented the development of resistance and achieved the therapeutic objective at the pharmacodynamic level; (iii) the addition of nacubactam to meropenem resulted in a substantial bacterial reduction in P. aeruginosa counts; (iv) and it was confirmed that nebulized amikacin/fosfomycin reduces the presence of P. aeruginosa in tracheal secretions and limits the development of resistance, but has negligible efficacy in lung tissue.

[spa] INTRODUCCIÓN: La neumonía nosocomial causada por Pseudomonas aeruginosa está asociada a una alta mortalidad morbilidad. Además, la elevada incidencia de multirresistencias a los antimicrobianos, hacen que el tratamiento tanto empírico como dirigido sea una decisión compleja para los clínicos. Diversas estrategias se han planteado entre las que figuran la optimización de la concentración de los antimicrobianos vía la nebulización o través de un mejor estudio de la penetración a nivel pulmonar; así como el uso de nuevas combinaciones antimicrobianas como son ceftolozane-tazobactam, meropenem- nacubactam. OBJETIVOS: Los objetivos fundamentales fueron: (i) esclarecer si los modelos farmacocinéticos construidos con perfiles completos a nivel local (ELF, por sus siglas en inglés) pueden conducir a estimaciones más precisas; (ii) elucidar los beneficios del tratamiento antimicrobiano empírico apropiado con ceftolozane- tazobactam en comparación con el tratamiento empírico inapropiado; (iii) evaluar la eficacia de la combinación antimicrobiana de meropenem-nacubactam en cepas de P. aeruginosa que expresan KPC y sobreproducen AmpC; (iv) analizar el papel de la amikacina/fosfomicina nebulizada como terapia adyuvante, en comparación con la administración de intravenosa de meropenem en la neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa. MATERIALES Y MÉTODOS: Los estudios incluidos en esta tesis doctoral se basaron fundamentalmente en un modelo porcino de neumonía grave y en un modelo de infección pulmonar en ratones neutropénicos. Los animales se inocularon con diferentes cepas de P. aeruginosa, para posteriormente ser randomizados y tratados en función del diseño de cada estudio. Se analizaron los resultados microbiológicos, histológicos, inflamatorios y parámetros clínicos. Además, se realizaron análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos. PRINCIPALES RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Los principales hallazgos fueron que: (i) los modelos ELF construidos con concentraciones en puntos dispersos dan como resultado estimaciones similares a los construidos a partir de perfiles concentrados; (ii) el tratamiento inicial apropiado con ceftolozane- tazobactam disminuyó la carga bacteriana en las secreciones respiratorias, evitó el desarrollo de resistencias y logró el objetivo terapéutico a nivel farmacodinámico; (iii) la adición de nacubactam a meropenem resultó en una reducción bacteriana sustancial en los recuentos de P. aeruginosa; (iv) y se corroboró que la amikacina/fosfomicina nebulizadas reduce la presencia de P. aeruginosa en las secreciones traqueales y limita el desarrollo de resistencias, pero tiene una eficacia insignificante en el tejido pulmonar.