Neuroimagen avanzada en la identificación de cambios estructurales y funcionales de memoria en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal como aproximación a la medicina de precisión.

Abstract

[spa] La neuroimagen ha adquirido un papel determinante en la valoración diagnóstico-terapéutica de la epilepsia y más especialmente en los casos de farmacorresistencia. La resección temporal antero-medial (RTAM) es el tratamiento quirúrgico más establecido para la ELT refractaria a fármacos. El tratamiento quirúrgico en la epilepsia focal refractaria se ha asociado con un aumento de 5 años en la esperanza de vida. La predicción del deterioro cognitivo tras la RTAM es esencial para asesorar a los pacientes sobre el riesgo de afectación de funciones relevantes como la memoria verbal. Diversos estudios han valorado el uso de distintas técnicas de imagen para la evaluación cognitiva, pero no existe una técnica específica de análisis estructural ni tampoco ningún paradigma de memoria verbal estandarizado en la evaluación prequirúrgica de epilepsia. La epilepsia tiene distintas etiologías. En el caso de la esclerosis del hipocampo (EH), los cambios morfológicos específicos en las subregiones hipocámpicas podrían ser relevantes como marcador de su etiología y conllevar implicaciones clínicas importantes, ya que la ELT asociada a anticuerpos neuronales presenta mala respuesta al abordaje quirúrgico. Esta tesis doctoral pretende conocer en mayor detalle las alteraciones tanto estructurales como funcionales en la ELT y su relación con la disfunción cognitiva para para poder ahondar en técnicas que nos permitan disponer de marcadores no invasivos de uso clínico. Hemos planteado las siguientes hipótesis: 1) los cambios morfológicos del hipocampo difieren en pacientes con ELT mesial según la etiología, 2) las alteraciones morfológicas en la ELT no inmune ocurren a edades tempranas y esto permite una reorganización funcional preservando mejor la funcionalidad que en la etiología inmune por anticuerpos GAD65, 3) el uso de un paradigma de aprendizaje verbal basado en el test de aprendizaje verbal auditivo de Rey (AVLT), que es un test ampliamente usado en la evaluación neuropsicológica para valorar la función del hipocampo, permitiría lateralizar la memoria verbal y mostrarnos las diferencias funcionales de activación durante la tarea en el eje hipocámpico anteroposterior. Esto tendría una importante aplicación clínica en la evaluación prequirúrgica de epilepsia. Los dos primeros objetivos de esta tesis son la mejor caracterización de los cambios morfológicos del hipocampo observados en la resonancia magnética (RM) de pacientes con ELT por anticuerpos GAD65 en comparación con la ELT no inmune y controles sanos, así como su relación con los déficits cognitivos. Estos objetivos se abordan en el primer artículo donde se evalúan los cambios del

hipocampo tanto volumétricos como de forma y su correlación con los déficits de memoria en los tres grupos. Los pacientes con ELT autoinmune por GAD65 mostraron una fuerte correlación entre la duración de la enfermedad y el análisis volumétrico, que sugiere que la atrofia puede ocurrir progresivamente a lo largo de los años, y también alteraciones de forma en comparación a los controles sanos, pero mucho menos extensos que las alteraciones observadas en los pacientes con ELT no autoinmune. La disfunción cognitiva fue similar en ambos grupos, pero los cambios volumétricos específicos de cada subregión hipocámpica podrían ser relevantes como marcador de la identidad patológica específica. El tercer objetivo pretende investigar la activación hipocámpica en los pacientes con ELT mediante RM funcional (RMf) con tarea de memoria. Se busca evaluar la eficiencia de la RMf con un paradigma clínico centrado en una tarea de memoria verbal para valorar la de lateralización de la activación y como potencial herramienta en la predicción de déficits mnésicos postquirúrgicos en la RTAM. Este objetivo se ha abordado en el segundo artículo que es un estudio trasversal en el que se ha empleado RMf mediante un paradigma de memoria verbal basado en una prueba de memoria establecida como es el AVLT para evaluar las diferencias en el índice de lateralidad (LI) de la memoria y su asociación con el deterioro neuropsicológico y el lenguaje. El paradigma adaptado al AVLT fue capaz de provocar la activación del hipocampo en el 100% de los controles sanos y en el 92% de los pacientes. Además, nuestros resultados sugieren una redistribución distintiva de los sistemas de memoria verbal y lenguaje en la ELT izquierdo.

[eng] Neuroimaging has become a relevant tool in the diagnostic evaluation and therapeutic approach of focal epilepsy, especially in cases of drug resistance. MRI is used for etiological assessment and allows to precisely find structural abnormalities, but also for selecting the appropriate treatment approach after evaluating cognitive functions such as memory and language prior to a surgical approach to epilepsy. Antero-medial temporal resection (AMTR) is the most established surgical treatment for drug-refractory temporal lobe epilepsy (TLE). Surgery, when possible, has been associated with a 5-year increase in life expectancy. Prediction of cognitive impairment after AMTR is essential to properly counsel patients about potential decline in relevant functions such as verbal memory. Several studies have assessed the use of different imaging techniques for cognitive evaluation but there is neither any specific structural analysis technique nor standard verbal memory paradigm in presurgical assessment. TLE has different etiologies, and the specific morphological changes of each hippocampal subfield could be relevant as a marker of the specific etiology, which also has relevant clinical implications since TLE associated with neuronal antibodies has a poor response after surgical approach. This doctoral thesis aims to learn in greater detail the structural and functional alterations in temporal lobe epilepsy and its relationship with cognitive dysfunction to delve into techniques that allow us to have non-invasive markers for clinical use. We have thought of the following hypotheses: 1) hippocampal morphological changes differ in patients with TLE according to etiology, 2) temporal morphological alterations in non-immune TLE occur at early ages which would allow them a functional reorganization preserving better functionality than in immune etiology by anti-GAD65 antibodies 3) the use of a verbal learning paradigm based on the Rey auditory verbal test (AVLT), which is a test widely used in neuropsychological evaluation to assess hippocampal function, could assist in the lateralization of verbal memory at the hippocampus, and also showing specific differences of activation in the anteroposterior hippocampal axis according to the task phase.

The first and second aims of this thesis are to better characterize the hippocampal morphological changes observed on MRI of patients with GAD-TLE compared to non-immune TLE and healthy

controls, as well as their relationship to cognitive deficits. These objectives are addressed in the first article where both volumetric and shape hippocampal changes and their correlation with memory deficits are evaluated in each of the groups. Patients with autoimmune TLE by GAD65 showed a strong correlation between disease duration and volumetric analysis which suggests that atrophy may occur progressively over the years. Shape deformations were found compared with healthy controls, but much less extensive than the changes observed in patients with non-autoimmune TLE. Cognitive dysfunction was similar in both groups but volumetric changes specific to each hippocampal subregion could be relevant as a marker of their specific pathological identity.

The third objective aims to investigate hippocampal activation by functional MRI with memory task to evaluate the radiological efficiency of a verbal clinical paradigm for clinical use as an MRI task, to assess the lateralization of activation for the prediction of postsurgical mnesic deficits in temporal epilepsy surgery. This objective has been addressed in the second article which is a cross-sectional study in which a verbal memory paradigm based on an established memory test such as the AVLT has been employed to assess differences in LI memory and its association with neuropsychological and language impairment. The AVLT-adapted paradigm was able to elicit hippocampal activation in 100% of healthy controls and 92% of patients. Our results suggest a distinct redistribution of verbal memory and language systems in the left TLE.