Hippocampal theta-gamma phase-amplitude coupling in memory encoding and retrieval

Abstract

[eng] Deciphering the mechanism of human memory formation and retrieval is one of the still unsolved mysteries of neurosciences. Theoretical models of underlying mechanisms of memory formation and retrieval have led the memory field for the past decade (Hasselmo, Bodelon, & Wyble, 2002). However, with methodological and technological limitations these models have yet to been shown in humans, especially deep brain areas such as the hippocampus, traditionally not easily recorded with non-invasive techniques. It has been reported in rodent studies, that theta-gamma interactions modulate memory processes and that phase-states and interactions between oscillations may be of importance for the successful formation and recall of episodic memories (Manns, Zilli, Ong, Hasselmo, & Eichenbaum, 2007). It is well accepted that memory formation relies on the coupling and interaction of theta-gamma oscillations (Tort, Komorowski, Manns, Kopell, & Eichenbaum, 2009) in humans, but phase-preference mechanisms similar to those observed in rodents have yet to be found in humans. According to the latest evidence in human studies, memory formation of humans may rely on differential communication between brain areas (Griffiths et al., 2019) and to different phase states in the hippocampus (Kerren, Linde-Domingo, Hanslmayr, & Wimber, 2018). Here, we are aiming to advance the understanding of how theta-gamma interactions in the human hippocampus may be reflective of underlying mechanisms that could differ between encoding and recall states, and how they could predict the success of memory formation and retrieval. We conducted an iEEG study on intracranially implanted epileptic patients, in order to analyse direct recordings from the hippocampus and relate them to an episodic sequential memory task. We believe that the analysis of theta-gamma interactions in the hippocampus are key to differentiating mnemonic processes and predicting successful memory retention. In Study 1, we describe the Mean Opposition Vector Length (MOVI) a new method to analyze phase-preference differences between neurophysiological datasets. This method was developed during this thesis. We have tested it on simulated synthetic data in order to really understand its potential and limitations, and have compared it with the Jensen Shannon Divergence, a more established method of analysis of phase-preference opposition between distributions. To assess the validity of our new index, we compared MOVI and JSD using Matthew’s Correlation Coefficient (MCC) that aids in determining the accuracy of a test when the outcome is known. We found that our new index is more sensitive than the established techniques, more resistant to noise, and detects specific variations in the data that other methods ignore. In this way we proposed a novel technique of analysis for assessing distribution opposition between datasets that can be used in future studies on phase-preference. In Study 2, we explored neural signatures of epileptic patients implanted with deep brain electrodes. During the recording of their brain activity, they performed a task of encoding and recall of series of congruent images to emulate life-like episodic memories. We first explored the specific neural signatures found during encoding and recall in our sequential task by analyzing increases and decreases in power via a time-frequency analysis. Then we explored relationships between frequencies by analyzing theta-gamma phase-amplitude coupling. Finally we explored theta-gamma phase preference during encoding and recall. We have shown that theta-gamma interactions in the hippocampus are predictive of memory processes and can differentiate between encoding and recall. More importantly, we found that this phase-coupling preference was predictive of the successful retention of sequential mnemonic traces. Our results from these two main studies suggest that the study of phase amplitude coupling (PAC) and phase opposition is essential to research that focuses on the mechanistic processes underlying memory formation and retrieval. Additionally, we bridge the gap with rodent studies and show a mechanism underlying mnemonic processes so far never observed in humans, but consistent with previous findings on the communication between different brain areas. Altogether these findings shed a light on the neural mechanisms that support memory formation, early recall, and delayed recall, and on the different analytical methods that can be used to assess phase-amplitude interactions. This advances the understanding of human memory, of the neurophysiological mechanisms underlying different processes, and on the analytical methods used to understand them.

[spa] Descifrar el mecanismo de formación y recuperación de la memoria humana es uno de los misterios aún sin resolver de las neurociencias. Los modelos teóricos de los mecanismos subyacentes de formación y recuperación de la memoria han liderado el campo de la memoria durante la última década (Hasselmo, Bodelon y Wyble, 2002). Sin embargo, debido a limitaciones metodológicas y tecnológicas, estos modelos aún no se han demostrado en humanos, especialmente en áreas profundas del cerebro como el hipocampo, que tradicionalmente no se registran fácilmente con técnicas no invasivas. Se ha informado en estudios con roedores que las interacciones theta-gamma modulan los procesos de la memoria y que los estados de fase y las interacciones entre las oscilaciones pueden ser importantes para la formación exitosa y la recuperación de los recuerdos episódicos (Manns, Zilli, Ong, Hasselmo y Eichenbaum, 2007). Es ampliamente aceptado que la formación de la memoria depende del acoplamiento y la intera cción de las oscilaciones theta-gamma (Tort, Komorowski, Manns, Kopell y Eichenbaum, 2009) en humanos, pero aún no se han encontrado mecanismos de preferencia de fase similares a los observados en roedores. Según la evidencia más reciente en estudios con humanos, la formación de la memoria en humanos puede depender de la comunicación diferencial entre áreas cerebrales (Griffiths et al., 2019) y de diferentes estados de fase en el hipocampo (Kerren, Linde-Domingo, Hanslmayr y Wimber, 2018). Aquí, nuestro objetivo es avanzar en la comprensión de cómo las interacciones theta-gamma en el hipocampo humano pueden reflejar mecanismos subyacentes que podrían diferir entre los estados de codificación y recuperación, y cómo podrían predecir el éxito en la formación y recuperación de la memoria. Realizamos un estudio de EEG intracraneal en pacientes epilépticos con implantes, con el fin de analizar registros directos del hipocampo y relacionarlos con una tarea de memoria secuencial episódica. Creemos que el análisis de las interacciones theta-gamma en el hipocampo es clave para diferenciar los procesos mnemónicos y predecir la retención exitosa de la memoria. En el Estudio 1, describimos la Longitud del Vector de Oposición Media (MOVI) un nuevo método para analizar diferencias de preferencia de fase entre conjuntos de datos neurofisiológicos. Este método fue desarrollado durante esta tesis. Lo hemos probado en datos sintéticos simulados para comprender realmente su potencial y limitaciones, y lo hemos comparado con la Divergencia de Jensen Shannon, un método de análisis más establecido de la oposición de preferencia de fase entre distribuciones. Para evaluar la validez de nuestro nuevo índice, comparamos MOVI y JSD utilizando el Coeficiente de Correlación de Matthew (MCC) que ayuda a determinar la precisión de una prueba cuando el resultado es conocido. Encontramos que nuestro nuevo índice es más sensible que las técnicas establecidas, más resistente al ruido y detecta variaciones específicas en los datos que otros métodos ignoran. De esta manera, propusimos una nueva técnica de análisis para evaluar la oposición de distribución entre conjuntos de datos que se puede utilizar en futuros estudios sobre preferencia de fase. En el Estudio 2, exploramos las firmas neuronales de pacientes epilépticos implantados con electrodos cerebrales profundos. Durante la grabación de su actividad cerebral, realizaron una tarea de codificación y recuerdo de series de imágenes congruentes para emular recuerdos episódicos similares a la vida. Primero exploramos las firmas neuronales específicas encontradas durante la codificación y el recuerdo en nuestra tarea secuencial analizando aumentos y disminuciones de potencia a través de un análisis de tiempo-frecuencia. Luego exploramos las relaciones entre frecuencias analizando el acoplamiento de fase-amplitud theta-gamma. Finalmente exploramos la preferencia de fase theta-gamma durante la codificación y el recuerdo. Hemos demostrado que las interacciones theta-gamma en el hipocampo son predictivas de los procesos de memoria y pueden diferenciar entre codificación y recuerdo. Más importante aún, encontramos que esta preferencia de acoplamiento de fase era predictiva de la retención exitosa de trazas mnemónicas secuenciales. Nuestros resultados de estos dos estudios principales sugieren que el estudio del acoplamiento de fase y la oposición de fase es esencial para la investigación que se centra en los procesos mecanísticos subyacentes a la formación y recuperación de la memoria. Además, cerramos la brecha con los estudios en roedores y mostramos un mecanismo subyacente a los procesos mnemónicos que hasta ahora no se había demostrado en humanos, pero que es coherente con hallazgos previos sobre la comunicación entre áreas cerebrales. En conjunto, estos hallazgos arrojan luz sobre los mecanismos neurales que respaldan la formación de la memoria, el recuerdo temprano y el recuerdo tardío, y sobre los diferentes métodos analíticos que se pueden utilizar para evaluar las interacciones entre fase y amplitud. Esto avanza en la comprensión de la memoria humana, de los mecanismos neurofisiológicos subyacentes a los diferentes procesos y de los métodos analíticos utilizados para comprenderlos.