Tratamiento con ejercicio físico de los déficits de memoria y del daño cerebral asociados a un traumatismo craneoencefálico: Efectos de la demora de inicio y de la interacción con el ejercicio previo al traumatismo

Abstract

El dany cerebral traumàtic (TBI) és una de les primeres causes de morbiditat i mortalitat en el món. Està associat amb diferents seqüeles cognitives a llarg termini i amb un major risc de patir demència. Diferents estudis en models animals de traumatisme cerebral suggereixen que l'exercici físic pot tenir un efecte neuroprotector. Tanmateix, no es coneixen els valors òptims dels diferents paràmetres del tractament (demora d'inici, intensitat, etc), ni la interacció amb altres factors com la condició física prèvia al trauma. Per això, l'objectiu de la nostra investigació va ser avaluar els efectes sobre la memòria de reconeixement d'objectes, el volum hipocampal, la supervivència neuronal (NeuN+) i l'activitat microglial (Iba-1) de l'entrenament previ a la lesió, de l'exercici físic postraumatisme amb diferents demores d'inici (primerenc i demorat) i de la combinació d'exercici previ i posterior al traumatisme, després d'un model de TBI generat per un impacte cortical controlat. Els animals es van a dividir en dues condicions, Sham i TBI. Els subjectes lesionats es van distribuir en: grup sedentari (TBI), grup amb exercici previ a la lesió (Pre-TBI), grups amb exercici posterior a la lesió amb inici primerenc (24 hores, TBI-early) o demorat (6 dies, TBI-late) després del TBI, i grups amb una combinació d'exercici previ i posterior a la lesió amb inici primerenc (Pre-TBI-early) o demorat (Pre-TBI-late). Els resultats obtinguts en l'estudi van mostrar que el nostre model de TBI generava un dèficit profund de memòria, principalment a les 24 h. Tots els grups de tractament, excepte el grup TBI-early, van ser capaços de reduir el dèficit de memòria a las 24 h. A més, els grups Pre-TBI i Pre-TBI-early també ho van aconseguir a les 3 h. En relació als canvis histològics produïts per les diferents pautes d'entrenament, el grup Pre-TBI va reduir la mort neuronal i l'activació microglial a l'hipocamp i, probablement per això, va disminuir el dèficit de memòria associat al traumatisme. Per altre banda, entre els grups amb tractament posterior al traumatisme, només el grup TBI-late va reduir la pèrdua del volum hipocampal ipsilateral, va revertir la pèrdua de neurones madures en l'hilus de GD de l'hipocamp i en la PRhc, i va revertir la resposta inflamatòria en l'hipocamp i la va reduir en el tàlem. Aquests efectes no es van observar en el grup TBI-early. En relació a la combinació del tractaments amb exercici previ i posterior al traumatisme, els resultats van ser parcialment inesperats. A nivell cognitiu la combinació de tractaments va tenir l'efecte beneficiós esperat i va aconseguir que el exercici d'inici primerenc suposés una reducció del dèficit de memòria. Tanmateix, aquest efecte no es va veure acompanyat d'una reducció de la mort neuronal ni de l'activació microglial. És més, en el cas de la combinació amb exercici demorat, l'efecte beneficiós cognitiu va ser similar al del tractament postlesió aïllat, però es van reduir els efectes sobre la densitat neuronal i l'activació miocroglial. Per tant, la demora d'inici de l'exercici físic després d'un TBI és un paràmetre rellevant per l'obtenció d'un benefici, i la història d'exercici físic prèvia al traumatisme influeix en la determinació del valor òptim d'aquesta demora.

El daño cerebral traumático (TBI) es una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Está asociado con diferentes secuelas cognitivas a largo plazo y con un mayor riesgo de padecer una demencia. Diferentes estudios en modelos animales de traumatismo cerebral sugieren que el ejercicio físico puede tener un efecto neuroprotector. Sin embargo, no se conocen los valores óptimos de los diferentes parámetros del tratamiento (demora de inicio, intensidad, etc.), ni la interacción con otros factores como la condición física previa al trauma. Por ello, el objetivo de nuestra investigación fue evaluar los efectos sobre la memoria de reconocimiento de objetos, el volumen hipocampal, la supervivencia neuronal (NeuN+) y la actividad microglial (Iba-1) del entrenamiento previo a la lesión, del ejercicio físico postraumatismo con diferentes demoras de inicio (temprano y demorado) y de la combinación de ejercicio previo y posterior al traumatismo, tras un modelo de TBI generado por un impacto cortical controlado. Los animales se dividieron en dos condiciones, Sham y TBI. Los sujetos lesionados se distribuyeron en: grupo sedentario (TBI), grupo con ejercicio previo a la lesión (Pre-TBI), grupos con ejercicio posterior a la lesión con inicio temprano (24 horas, TBI-early) o demorado (6 días, TBI-late) tras el TBI, y grupos con una combinación de ejercicio previo y posterior a la lesión con inicio temprano (Pre-TBI-early) o demorado (Pre-TBI-late). Los resultados obtenidos en el estudio indicaron que nuestro modelo de TBI generó un profundo déficit de memoria, principalmente a las 24 h. Todos los grupos de tratamiento, a excepción del grupo TBI-early, fueron capaces de reducir el déficit de memoria a las 24 h. Además, los grupos Pre-TBI y Pre-TBI-early también lograron reducirlo a las 3 h. En relación a los cambios histológicos producidos por las diferentes pautas de entrenamiento, el grupo Pre-TBI redujo la muerte neuronal y la activación microglial en el hipocampo y, probablemente por ello, disminuyó el déficit de memoria asociado al traumatismo. Por otro lado, en los grupos con tratamiento posterior a la lesión, pero sin entrenamiento previo, solo el grupo TBI-late redujo la pérdida de volumen del hipocampo ipsilateral, revirtió la pérdida de neuronas maduras en el hilus de GD del hipocampo y en la PRhc, y revirtió la respuesta inflamatoria en el hipocampo y la redujo en el tálamo, no observándose estos efectos en el grupo TBI-early. En cuanto a la combinación de los tratamientos con ejercicio previo y posterior al traumatismo, los resultados fueron parcialmente inesperados. A nivel cognitivo la combinación de tratamientos tuvo el efecto beneficioso esperado y consiguió que el ejercicio de inicio temprano supusiera una reducción del déficit de memoria. Sin embargo, este efecto no se vio acompañado de una reducción de la muerte neuronal ni de la activación microglial. Es más, en el caso de la combinación con ejercicio demorado, el efecto beneficioso cognitivo fue similar al del tratamiento postlesión aislado, pero se redujeron los efectos sobre la densidad neuronal y la activación microglial. Por tanto, la demora de inicio del ejercicio físico tras un TBI es un parámetro relevante para la obtención de un beneficio, y la historia de ejercicio físico previo al traumatismo influye en la determinación del valor óptimo de esta demora.

Traumatic brain injury (TBI) is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. It is associated with different long-term cognitive sequelae and an increased risk of developing dementia. Different studies in animal models of brain trauma suggest that physical exercise may have a neuroprotective effect. However, the optimal values of different treatment parameters (delay onset, intensity, etc.) and their interaction with other factors such as pre-injury training are not known. Therefore, the objective of our research was to evaluate the effects on object recognition memory, hippocampal volume, neuronal survival (NeuN+), and microglial activity (Iba-1) of pre-injury training, post-trauma physical exercise with different onset delays (early and delayed), and the combination of pre- and post-injury exercise following a TBI model generated by controlled cortical impact. The animals were divided into two conditions, Sham and TBI. The injured subjects were distributed into the sedentary group (TBI), the group with pre-injury exercise (Pre-TBI), groups with post-injury exercise starting early (24 hours, TBI-early) or late (6 days, TBI-late) after TBI, and groups with a combination of pre- and post-injury exercise starting early (Pre-TBI-early) or late (Pre-TBI-late). The results obtained in the study indicated that our TBI model generated a profound memory deficit, primarily at 24 hours. All treatment groups, except the TBI-early group, were able to reduce the memory deficit at 24 hours. Additionally, the Pre-TBI and Pre-TBI-early groups also managed to reduce it at 3 hours. Regarding the histological changes produced by the different treatments, the Pre-TBI group reduced neuronal death and microglial activation in the hippocampus, which likely contributed to the reduction of trauma-associated memory deficit. On the other hand, in the post-injury treatment groups without pre-training, only the TBI-late group reduced the loss of ipsilateral hippocampal volume, reversed the loss of mature neurons in the hilus of GD of the hippocampus and PRhc, and reversed the inflammatory response in the hippocampus while reducing it in the thalamus. These effects were not observed in the TBI-early group. As for the combination of pre- and post-injury exercise treatments, the results were partially unexpected. At the cognitive level, the combination of treatments had the expected beneficial effect and achieved that early-onset exercise led to a reduction in memory deficit. However, this effect was not accompanied by a reduction in neuronal death or microglial activation. Furthermore, in the case of the combination with late exercise, the cognitive benefit was similar to that of post-injury treatment alone, but the effects on neuronal density and microglial activation were reduced. Therefore, the onset delay of physical exercise following TBI is a relevant parameter to obtain a benefit, and the history of pre-injury physical exercise influences the determination of the optimal value for this delay.