Mechanisms of androgen metabolism reprogramming in aggressive prostate cancer models and the association between androgens and COVID-19

Abstract

El funcionament adequat del sistema endocrí desempenya un paper crucial en el manteniment de la salut humana, ja que les hormones són essencials per regular la homeòstasi del cos. Les interrupcions en les vies normals de senyalització hormonal poden portar a diverses malalties, comprometent la resposta immunològic i contribuint a amb el càncer a nivell cel·lular, com la proliferació cel·lular, la migració, la invasió i la formació de metàstasis. Inicialment, la nostra tesi tenia com a objectiu investigar el paper de les hormones esteroides en el càncer de pròstata. No obstant això, a causa de la pandèmia, vam ampliar el nostre enfocament per estudiar les hormones masculines en la COVID-19.

El càncer de pròstata és dependent d'hormones i la teràpia de privació d'andrògens (ADT) és el tractament estàndard per a tumors no operables. Desafortunadament, la resistència a l'ADT continua sent un desafiament significatiu, sovint atribuït a la biosíntesi intratumoral d'hormones. Per comprendre millor aquests mecanismes, vam utilitzar cultius primaris de pacients sense exposició prèvia a hormones (hnPCs) amb tumors agressius. La nostra anàlisi va revelar canvis importants en aquests cultius, que van afectar les vies dels andrògens (AR, SRD5A1, AKR1C3, PAPSS2), les vies dels estrògens (ESRRA, CYP1B1, CYP19A1) i la via p53 (TP53, MDM2, CDKN1A), demostrant que aquests models experimenten una reprogramació metabòlica per augmentar la producció d'hormones esteroides. Destacablement, vam observar una forta sobreexpressió de CDKN1A p21WAF1, que va estar significativament associada a AKR1C3 i altres gens esteroidogènics, insinuant un possible paper oncogènic per a p21WAF1. Anàlisis addicionals van revelar la localització nuclear de p21 i l'expressió de marcadors de senescència; no obstant això, les hnPCs mostren una proliferació moderada però sostinguda, alta quimiorresistència intrínseca i expressió de marcadors de cèl·lules mare canceroses. Estudis actuals han revelat el paper paradògic de la senescència, demostrant que pot promoure la progressió i l'agressivitat del càncer. Per tant, els nostres resultats mostren evidències d'un estat similar a la senescència en aquests cultius, que pot promoure la reprogramació metabòlica i l'agressivitat en el càncer de pròstata.

Els casos greus de la COVID-19 es relacionen amb factors com l'edat avançada, el sexe masculí, l'estatus socioeconòmic i les comorbiditats. La nostra recerca va aprofundir en la relació entre els nivells sèrics de testosterona, els perfils de cèl·lules immunològiques i la gravetat de la malaltia en pacients masculins amb la COVID-19. Vam identificar diferències significatives en els predictors bioquímics de la malaltia entre pacients masculins i femenins. L'anàlisi longitudinal va revelar que les trajectòries dels nivells sèrics de testosterona eren els predictors més forts de la supervivència entre tots els paràmetres bioquímics estudiats, fins i tot superant els valors únics de testosterona en l'admissió. En casos que van portar a la mort, vam observar patrons irregulars en els nivells sèrics de la hormona luteïnitzant (LH) i l'androstenediona, suggerint una incapacitat per restablir els nivells normals de testosterona. Aquest fenomen va estar associat amb una diferenciació deficient de les cèl·lules T auxiliars i un augment dels monocits clàssics circulants, indicant la influència significativa de l'estat de testosterona en les respostes immunitàries a la COVID-19.

El adecuado funcionamiento del sistema endocrino desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la salud humana, ya que las hormonas son esenciales para regular la homeostasis. Las interrupciones en las vías normales de señalización hormonal pueden llevar a diversas enfermedades, comprometiendo la respuesta inmune o contribuyendo a con el cáncer a nivel celular, como la proliferación celular, la migración, la invasión y la formación de metástasis. Inicialmente, nuestra tesis tenía como objetivo investigar el papel de las hormonas esteroides en el cáncer de próstata. Sin embargo, debido a la pandemia, ampliamos nuestro enfoque para estudiar las hormonas masculinas en la COVID-19.

El cáncer de próstata es dependiente de hormonas y la terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento estándar para tumores no operables. Desafortunadamente, la resistencia al ADT sigue siendo un desafío, a menudo atribuido a la síntesis intratumoral de hormonas. Para comprender mejor estos mecanismos, utilizamos cultivos primarios de pacientes con tumores agresivos homone-naive (hnPCs). Nuestro análisis reveló cambios sustanciales en los cultivos, que afectaron las vías de andrógenos (AR, SRD5A1, AKR1C3, PAPSS2), las vías de los estrógenos (ESRRA, CYP1B1, CYP19A1) y la vía p53 (TP53, MDM2, CDKN1A), demostrando que estos modelos experimentan una reprogramación metabólica para aumentar la producción de hormonas esteroides. Notablemente, observamos una fuerte sobreexpresión de CDKN1A (p21WAF1), que estuvo significativamente asociada a AKR1C3 y otros genes esteroidogénicos, insinuando un posible papel oncogénico para p21WAF1. Análisis adicionales revelaron la localización nuclear de p21WAF1 y la expresión de marcadores de senescencia; sin embargo, los hnPCs muestran una proliferación moderada pero sostenida, alta quimiorresistencia y expresión de marcadores de stemness. Estudios actuales han revelado el papel paradójico de la senescencia, demostrando que puede promover la progresión y agresividad del cáncer. Por lo tanto, nuestros resultados muestran evidencia de un estado similar a la senescencia en estos cultivos, que puede promover la reprogramación metabólica y la agresividad en el cáncer de próstata.

Los casos graves de COVID-19 se asocian con factores como la edad, el sexo masculino y las comorbilidades. Nuestra investigación profundizó en la relación entre los niveles séricos de testosterona, los perfiles de células inmunológicas y la gravedad de la enfermedad en pacientes hombres con COVID-19. Identificamos diferencias significativas en los predictores bioquímicos de la enfermedad entre pacientes hombres y mujeres. El análisis longitudinal reveló que las trayectorias de los niveles séricos de testosterona fueron los predictores más sólidos de la supervivencia entre todos los parámetros bioquímicos estudiados, incluso superando los valores únicos de testosterona en la admisión. En los casos fatales, observamos patrones irregulares en los niveles séricos de hormona luteinizante (LH) y androstenediona, lo que sugiere una incapacidad para restablecer los niveles normales de testosterona. Este fenómeno se asoció con una diferenciación deficiente de las células T auxiliares y un aumento de los monocitos clásicos circulantes, lo que indica la influencia significativa del estado de testosterona en las respuestas inmunológicas a la COVID-19.

The proper functioning of the endocrine system plays a crucial role in maintaining human health, as hormones are vital for regulating bodily homeostasis. Disruptions in normal hormone signaling pathways can lead to various diseases, compromising the immune system's response to infections and contributing to cancer-related behaviors at the cellular level, including cell proliferation, migration, invasion, and metastasis formation. Initially, our thesis aimed to investigate the role of steroid hormones in prostate cancer. However, due to the pandemic, we expanded our focus to study male hormones in COVID-19.

Prostate cancer is hormone-dependent, and androgen deprivation therapy (ADT) is the standard treatment for inoperable tumors. Unfortunately, resistance to ADT remains a significant challenge, often attributed to intratumor hormone biosynthesis. To better understand these mechanisms, we utilized primary cultures from hormone-naïve patients (hnPCs) with aggressive tumors. Our analysis revealed substantial changes in these cultures, impacting androgen pathways (AR, SRD5A1, AKR1C3, PAPSS2), estrogen pathways (ESRRA, CYP1B1, CYP19A1), and the p53 pathway (TP53, MDM2, CDKN1A). demonstrating that these models are undergoing a metabolic reprogramming in order to enhance the production of steroid hormones. Notably, we observed a strong overexpression of CDKN1A(p21WAF1), which was significantly associated with AKR1C3 and other steroidogenic genes, hinting at a potential oncogenic role for p21WAF1. Further analyses revealed nuclear localization of p21WAF1 and the expression of senescence markers, however, hnPCs show moderate but sustained proliferation, high intrinsic chemoresistance and expression of cancer stem markers. Current studies have revealed the paradoxical role of senescence, demonstrating that it can promote cancer progression and aggressiveness. Therefore, our results show evidence of a senescence-like state in these cultures, which may promote metabolic reprogramming and aggressiveness in prostate cancer.

Severe COVID-19 cases are associated with factors such as old age, male sex, socioeconomic status, and comorbidities. Our research delved into the link between serum testosterone levels, immune cell profiles, and disease severity in male COVID-19 patients. We identified significant differences in biochemical predictors of disease outcomes between male and female patients. Longitudinal analysis revealed that serum testosterone trajectories were the strongest predictors of survival among all biochemical parameters studied, even surpassing single-point admission serum testosterone values. In cases leading to fatalities, we observed irregular patterns in serum luteinizing hormone (LH) and androstenedione levels, suggesting a failure to restore normal testosterone levels. This phenomenon was associated with impaired T helper differentiation and increased circulating classical monocytes, indicating the substantial influence of testosterone status on immune responses to COVID-19.