Alteraciones en la homeostasis del calcio y la actividad eléctrica que se asocian con la fibrilación auricular en miocitos auriculares humanos y un modelo porcino de infarto auricular

Abstract

La fibril·lació auricular (FA) s'ha associat a anomalies estructurals, moleculars i electrofisiològiques a l'aurícula. El sistema nerviós autònom té un paper molt rellevant en l'inici i el manteniment d'aquesta malaltia, ja que pot induir canvis significatius i heterogenis en l'electrofisiologia auricular. S'ha demostrat que els mètodes que redueixen la innervació autònoma a l'aurícula redueixen la incidència d'arrítmies, per la qual cosa la neuromodulació pot ser útil per controlar la FA. A més, s'ha observat un augment en la densitat de la innervació simpàtica en mostres auriculars de pacients amb FA. Aquest augment del to simpàtic és el resultat de l'activació dels receptors [Beta]-adrenèrgics acoblats a una proteïna Gs, que estimula adenilil ciclasa augmentant els nivells d'AMP cíclic amb la posterior activació de la proteïna quinasa A. Aquesta última activa proteïnes que s'encarreguen de regular l'homeòstasi del calci com el receptor de rianodina de tipus 2 (RyR2). La hiperfosforilació d'aquest receptor és de gran importància, ja que s'ha relacionat amb un increment en l'alliberament espontani de calci des del reticle sarcoplasmàtic. A la clínica, s'usen antagonistes dels receptors [Beta]-adrenèrgics com a tractament per a pacients amb arrítmies auriculars, sobretot per controlar la freqüència cardíaca dels pacients. Tot i això, aquests fàrmacs també modifiquen l'activació de RyR2 prevenint l'activitat espontània i les arrítmies ventriculars, suggerint que també podrien prevenir l'alliberament espontani de calci i reduir la incidència de postdespolaritzacions en pacients amb FA. Un altre factor que pot contribuir a la generació d'arrítmies auriculars és l'infart auricular (IA). Aquest passa quan s'oclueixen branques coronàries auriculars que normalment provenen dels segments proximals de les artèries coronàries dreta o circumflexa esquerra. A més, el seu diagnòstic, a partir de l'electrocardiograma, és difícil i podria ser degut als sistemes de registre convencionals o al baix impacte de l'oclusió de la branca auricular a l'estructura miocàrdica local i l'electrofisiologia. A la clínica, els canvis a l'ona P i la desviació del segment PR són criteris que permeten sospites d'IA, però són inconstants i poden requerir un ECG de referència. A més, se sap que les alteracions electrofisiològiques intrínseques induïdes per l'infart de miocardi auricular aïllat provoquen alentiment de la conducció auricular local, prolongació del període refractari i canvis en el segment ST i el voltatge dels electrogrames auriculars locals, substrat que podria propiciar les arrítmies. Actualment, la caracterització electrofisiològica de la cicatrització de l'IA i la seva capacitat per induir arrítmies auriculars es veu obstaculitzada per l'escassetat de models animals que imiten aquesta entitat clínica.

La fibrilación auricular (FA) se ha asociado a anomalías estructurales, moleculares y electrofisiológicas en la aurícula. El sistema nervioso autónomo desempaña un papel muy relevante en el inicio y mantenimiento de esta enfermedad ya que puede inducir cambios significativos y heterogéneos en la electrofisiología auricular. Se ha demostrado que los métodos que reducen la inervación autónoma en la aurícula reducen la incidencia de arritmias por lo que la neuromodulación puede ser útil para controlar la FA. Además, se ha observado un aumento en la densidad en la inervación simpática en muestras auriculares de pacientes con FA. Este aumento del tono simpática es el resultado de la activación de los receptores [Beta]-adrenérgicos acoplados a una proteína Gs, que estimula adenilil ciclasa aumentando los niveles de AMP cíclico con la posterior activación de la proteína quinasa A. Ésta última, activa proteínas que se encargan de regular la homeostasis del calcio como el receptor de rianodina de tipo 2 (RyR2). La hiperfosforilación de este receptor es de gran importancia ya que ésta se ha relacionado con un incremento en la liberación espontánea de calcio desde el retículo sarcoplasmático. En la clínica, se usan antagonistas de los receptores [Beta]-adrenérgicos como tratamiento para pacientes con arritmias auriculares, sobre todo para controlar la frecuencia cardíaca de los pacientes. Sin embargo, estos fármacos también modifican la activación de RyR2 previniendo la actividad espontánea y las arritmias ventriculares, sugiriendo que también podrían prevenir la liberación espontánea de calcio y reducir la incidencia de postdespolarizaciones en pacientes con FA. Otro factor que puede contribuir en la generación de arritmias auriculares es el infarto auricular (IA). Éste ocurre cuando se ocluyen ramas coronarias auriculares que normalmente provienen de los segmentos proximales de las arterias coronarias derecha o circunfleja izquierda. Además, su diagnóstico, a partir del electrocardiograma (ECG), es difícil y podría deberse a los sistemas de registro convencionales o al bajo impacto de la oclusión de la rama auricular en la estructura miocárdica local y la electrofisiología. En la clínica, los cambios en la onda P y la desviación del segmento PR son criterios que permiten sospechas de IA, pero son inconstantes y pueden requerir de un ECG de referencia. Además, se sabe que las alteraciones electrofisiológicas intrínsecas inducidas por el infarto de miocardio auricular aislado provocan ralentización de la conducción auricular local, prolongación del período refractario y cambios en el segmento ST y el voltaje de los electrogramas auriculares locales, sustrato que podría propiciar las arritmias. Actualmente, la caracterización electrofisiológica de la cicatrización del IA, y su capacidad para inducir arritmias auriculares se ve obstaculizada por la escasez de modelos animales que imiten esta entidad clínica.

Atrial fibrillation (AF) has been associated with structural, molecular, and electrophysiological abnormalities in the atrium. The autonomic nervous system plays a crucial role in the onset and maintenance of this disease, as it can induce significant and heterogeneous changes in atrial electrophysiology. Methods that decrease autonomic innervation in the atrium have been shown to reduce the incidence of arrhythmias, making neuromodulation a potential approach to control AF. Furthermore, there has been a noted increase in sympathetic nerve density in atrial samples taken from patients with AF. This heightened sympathetic tone results from the activation of [Beta]-adrenergic receptors coupled to a Gs protein, which stimulates adenylate cyclase and increases cyclic AMP levels, leading to the subsequent activation of protein kinase A (PKA). The PKA activates proteins responsible for regulating calcium homeostasis, such as the type 2 ryanodine receptor (RyR2). Hyperphosphorylation of this receptor is of significant importance, as it has been linked to increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum (SR). In clinical practice, [Beta]-adrenergic receptor antagonists are used to treat patients with atrial arrhythmias, mainly to control their heart rate. However, these drugs also modify RyR2 activation, which prevents spontaneous activity and ventricular arrhythmias. This suggests that such drugs may also prevent spontaneous calcium release and reduce the incidence of afterdepolarizations in patients with AF. Another factor that may contribute to the generation of atrial arrhythmias is atrial infarction (AI). AIs occur when atrial coronary branches that normally arise from the proximal segments of the left circumflex or right arteries are occluded. Moreover, diagnosing AIs based on electrocardiograms (ECG) is challenging. This might be due to the use of conventional recording systems or to the limited impact that atrial branch occlusion has on the local myocardial structure and electrophysiology. In clinical practice, changes in the P-wave and PR segment deviation are indicators of a potential AI, but they are inconsistent and may require a reference ECG. Additionally, intrinsic electrophysiological alterations induced by isolated atrial myocardial infarction are known to lead to local atrial conduction slowing, prolonged refractory periods, and changes in the ST segment and in the voltage of local atrial electrograms, which could create a substrate for arrhythmias. Currently, the electrophysiological characterization of AI scarring and its potential to induce atrial arrhythmias is hindered by the scarcity of animal models that mimic this clinical entity.