Clinical markers shaping the trajectory of bipolar disorder

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric disorder characterized by recurring mood episodes of depression or (hypo)mania with a prevalence in the general population of 2%. The clinical course and outcomes of BD are highly variable and heterogeneous. Indeed, the long- term trajectory of BD spans from lasting remission to recurrent severe mood symptoms, often leading to repeated hospitalizations and substantial healthcare costs. Given BD's inherent heterogeneity, the crucial question emerges of what is an individual's risk of enduring a severe course of illness. This thesis project is dedicated to exploring the role of predictive clinical markers in BD. We will scrutinize a range of clinical specifiers, including predominant polarity (PP), personality traits, duration of untreated illness (DUI), substance use, treatment response, and global factors influencing patterns of treatment prescription, aggressive behaviors, and functioning, to provide a comprehensive understanding of the course of BD.

HYPOTHESES: The main hypotheses are that some clinical variables may be associated with poorer outcomes in BD and that clinical variables can be used to predict long-term outcomes in BD. More specifically we hypothesize that: 1) the presence of a PP in BD can serve as a valid course specifier that potentially enhances long-term management, whilst individuals with Undetermined PP (UPP) may represent a subgroup with a more severe course of the illness (study I); 2) affective temperaments, as enduring personality traits, may be associated with poorer outcomes in BD, possibly due to their link with aggressive behavior (study II); 3) A longer duration of untreated illness (DUI) is associated with a less favorable response to mood stabilizers, ultimately impacting overall global functioning in individuals with BD (study III); 4) patients with BD who frequently experience mixed episodes constitute a distinct sub- phenotype within the condition (study VI); 5) clinical variables can effectively predict sub- phenotypes of BD, specifically the presence of comorbidity with substance use disorder, using

machine learning techniques (study IV); 6) clinical specifiers of BD may vary across different cohorts due to significant variability in global medical practice (study V).

OBJECTIVES: The overarching goals of our research encompassed a comprehensive exploration of diverse aspects related to BD. Firstly, we aimed to delve into the socio-demographic, clinical, and treatment-related characteristics of individuals with Undetermined Predominant Polarity (UPP) and draw comparisons with those exhibiting Depressive Predominant Polarity (DPP) and Manic Predominant Polarity (MPP). Furthermore, we aimed to broaden the conceptualization of Predominant Polarity (PP) by incorporating mixed episodes, investigating whether patients with a specific PP were predisposed to experiencing mixed episodes. Moving beyond individual characteristics, our focus in another study was to identify and characterize intra-diagnostic subgroups among BD patients, with a specific emphasis on aggressive behavior. Within this context, we sought to evaluate the potential influence of affective temperament dimensions on the emergence and severity of aggressive behavior. Additionally, a distinct study delved into the intricate relationship between the duration of untreated illness (DUI), treatment response, and overall functioning in individuals diagnosed with BD. In an innovative approach, we endeavored to predict the presence of substance use disorders (SUD) within a substantial cohort of BD patients, leveraging the power of a machine learning algorithm fueled by various clinical variables. Lastly, we undertook a global examination of pharmacotherapeutic treatment patterns across diverse cohorts of well-characterized individuals with BD. This exploration sought to uncover disparities in prescription practices that could significantly impact the outcomes and trajectories of BD.

[cat] INTRODUCCIÓ: El trastorn bipolar (TB) és un trastorn psiquiàtric greu caracteritzat per episodis recurrents de depressió o (hipo)mania amb una prevalença a la població general del 2%. El curs clínic del TB es altament variables i heterogenis. De fet, la trajectòria a llarg termini del TB va des de la remissió duradora fins als símptomes d'ànim greus recurrents, sovint portant a hospitalitzacions repetides i costos de salut substancials. Donada la inherent heterogeneïtat del TB, emergeix la qüestió crucial de quin és el risc individual de patir un curs greu de la malaltia. Aquest projecte de tesi està dedicat a explorar el paper dels marcadors clínics predictius en el TB. Analitzarem una sèrie de especificadors clínics, incloent la polaritat predominant (PP), els trets de personalitat, la durada de la malaltia sense tractar (DUI), l'ús de substàncies, la resposta al tractament i factors globals que influeixen en els patrons de prescripció del tractament, comportaments agressius i funcionament, per proporcionar una comprensió completa del curs del TB.

HIPÒTESIS: Les principals hipòtesis són que algunes variables clíniques poden estar associades a pitjor curs del TB i que les variables clíniques poden utilitzar-se per predir el curs a llarg termini del TB. Més concretament, hipotetitzem que: 1) la PP en el TB pot servir com a especificador de curs vàlid, millorant potencialment la gestió a llarg termini i indicant que les persones amb PP no determinada (UPP) poden representar un subgrup amb un curs més greu de la malaltia (estudi I); 2) els temperament afectius, com a trets de personalitat, poden estar associats a un curs més greu del TB, possiblement a causa del seu vincle amb el comportament agressiu (estudi II); 3) una durada més llarga de la DUI està associada amb una resposta menys favorable als estabilitzadors de l'ànim, impactant finalment en el funcionament global en les persones amb TB (estudi III); 4) els pacients amb TB que experimenten sovint episodis mixtos constitueixen un subtip distint dins de la condició (estudi VI); 5) les variables clíniques poden predir eficaçment subtips del TB, específicament la presència de comorbiditat amb trastorn per l'ús de substàncies, mitjançant tècniques d'aprenentatge automàtic (estudi IV); 6) els especificadors

clínics del TB poden variar entre diferents cohorts a causa de la variabilitat significativa en la pràctica mèdica global (estudi V).

Objectius: Els objectius generals d'aquesta recerca van ser explorar les característiques sociodemogràfiques, clíniques i relacionades amb el tractament en pacients amb polaritat predominant no determinada (UPP) i comparar aquesta població amb els pacients amb polaritat predominant depressiva (DPP) i maníaca (MPP). També vam buscar identificar i caracteritzar subgrups intra-diagnòstics entre pacients amb trastorn bipolar (TB) basant-nos en el seu comportament agressiu i avaluar la possible influència de les dimensions del temperament afectiu en l'aparició i gravetat del comportament agressiu. Explorar la relació entre la durada de la malaltia sense tractar (DUI), la resposta al tractament i el funcionament global en pacients amb TB va ser un altre dels objectius. Vam intentar predir la presència de trastorns per l'ús de substàncies en una gran cohort de pacients amb TB utilitzant un algorisme d'aprenentatge automàtic basat en variables clíniques. A més, vam buscar incorporar episodis mixtos en el concepte de polaritat predominant i investigar si els pacients amb una polaritat predominant específica eren més propensos a experimentar episodis mixtos. Finalment, vam examinar els patrons de tractament farmacoterapèutic en múltiples cohorts d'individus amb TB a tot el món per explorar les diferències en els patrons de prescripció que poden afectar el curs del TB.

[eng] INTRODUCCIÓN: El trastorno bipolar (TB) es un trastorno psiquiátrico grave caracterizado por episodios recurrentes de depresión o (hipo)manía, con una prevalencia en la población general del 2%. El curso clínico y los resultados del TB son altamente variables y heterogéneos. De hecho, la trayectoria a largo plazo del TB abarca desde la remisión duradera hasta síntomas recurrentes graves, a menudo resultando en hospitalizaciones repetidas y costos significativos en atención médica. Dada la inherente heterogeneidad del TB, surge la pregunta crucial de cuál es el riesgo individual de experimentar un curso grave de la enfermedad. Este proyecto de tesis se dedica a explorar el papel de marcadores clínicos predictivos en el TB. Se analizarán diversos especificadores clínicos, como la polaridad predominante (PP), rasgos de personalidad, duración de la enfermedad sin tratar (DUI), consumo de sustancias, respuesta al tratamiento y factores globales que influyen en patrones de prescripción de tratamiento, comportamientos agresivos y funcionamiento, para proporcionar una comprensión integral del curso del TB.