Estudio de biomarcadores de riesgo de fibrosis hepática y de respuesta precoz a la cirugía bariátrica en un contexto de Enfermedad del hígado graso asociado a disfunción metabólica y obesidad severa

Abstract

La síndrome metabòlica (SM) és un conjunt de desordres metabòlics que inclouen resistència a la insulina (RI), diabetis mellitus tipus 2 (DM2) i obesitat entre altres entitats. La manifestació hepàtica de la SM és la malaltia del fetge gras associada a disfunció metabòlica (MAFLD), causa més freqüent de malaltia hepàtica crònica actualment. La fase més avançada del MAFLD inclou l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH), que implica degeneració necroinflamatòria, fibrosi i cirrosi hepàtica. En aquest sentit, la fibrosi hepàtica és el principal signe de mal pronòstic en l'hepatopatia crònica. Existeixen factors de risc metabòlics que interaccionen amb factors genètics, com els polimorfismes PNPLA3 rs738409 (p.I148M) i TM6SF2 rs58542926 (p.E167K), que determinen el grau de progressió del NASH i fibrosi hepàtica. Aquesta tesi estudia la influència de la DM2 i la RI sobre els polimorfismes p.I148M i p.E167K en el risc de fibrosi avançada. Els resultats d'aquest estudi mostren que la DM2 i la RI severa, i la presència dels polimorfismes esmentats, són factors de risc independents de fibrosi avançada per NASH, que quan es combinen, multipliquen el risc d'aquesta. Per la qual cosa, un estudi genètic pot ser encertat en pacients amb DM2 o amb RI severa per centrar els esforços en una atenció personalitzada. Degut al fet que la fibrosi hepàtica és el principal signe de mal pronòstic al MAFLD, es necessari l'ús de proves no invasives basades en biomarcadors sanguinis, com el "Fibrosi index 4" (FIB-4) i "l'Enhanced Liver Fibrosis" (ELF), per a estratificar els pacients segons el risc de fibrosi avançada. Aquesta tesi desenvolupa i avalua un algorisme basat en la mesura combinada del FIB-4 i ELF pel diagnòstic de fibrosi hepàtica en pacients amb MAFLD, i proposa la seva aplicació en l'àmbit de l'atenció primària. Els resultats mostren una alta sensibilitat diagnòstica de fibrosi no significativa (F0-1) i fibrosi avançada (F3-4), a més d'un valor predictiu elevat de fibrosi significativa (F2-4). L'aplicació d'aquest algoritme a l'atenció primària permetria prioritzar la derivació de pacients amb alt risc de F3-4 i amb diagnòstic previ d'esteatosi hepàtica, presència de DM2 o altres causes d'hepatopatia crònica, on l'abordatge complet de l'hepatopatia és limitat, facilitant així l'accés a nous tractaments i un control més individualitzat. L'obesitat està estretament relacionada amb la SM, la qual implica una disfunció del teixit adipós central i suposa un factor de risc de DM2 i MAFLD. La cirurgia bariàtrica (CB) representa la millor solució en termes de reducció de pes sostinguda i remissió de les comorbiditats metabòliques en pacients amb obesitat severa, a més de restaurar l'homeòstasi metabòlica produint un augment de la concentració de la globulina lligadora d'hormones sexuals (SHBG), l'expressió de la qual es veu disminuïda pel desequilibri d'adipoquines ocasionat a l'obesitat. Atès que la resposta a la CB pot ser variable, i el reguany de pes es produeix en un nombre significatiu de pacients, existeix la necessitat de trobar un biomarcador fiable que predigui l'èxit de la CB. Aquesta tesi estudia el paper potencial de la SHBG com a biomarcador per predir la resposta a la CB en termes de pèrdua de pes total (TWL) i reguany de pes (WR). Aquest estudi demostra que existeix un major increment de SHBG el primer mes després de la CB quan es produeix una bona resposta als 2 anys, i que aquest augment és proporcional al TWL i es correlaciona inversament amb la WR. Aquests resultats assenyalen el paper de la SHBG com un biomarcador precoç de resposta a la CB, donant un paper rellevant a la recuperació de la funció hepàtica i del control metabòlic en la pèrdua sostinguda de pes després de la CB.

El síndrome metabólico es un conjunto de desórdenes metabólicos que incluyen resistencia a la insulina (RI), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y obesidad entre otras entidades, cuya manifestación hepática es la Enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD), causa más frecuente de enfermedad hepática crónica en la actualidad. La fase más avanzada del MAFLD incluye la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que implica degeneración necroinflamatoria, fibrosis y cirrosis hepática. En este sentido, la fibrosis hepática es el principal signo de mal pronóstico en la hepatopatía crónica. Existen factores de riesgo metabólicos que interaccionan con factores genéticos, como los polimorfismos PNPLA3 rs738409 (p.I148M) y TM6SF2 rs58542926 (p.E167K), que determinan el grado de progresión del NASH y fibrosis hepática. Esta tesis estudia la influencia de la DM2 y RI sobre los polimorfismos p.I148M y p.E167K en el riesgo de fibrosis avanzada. Los resultados de este estudio muestran que la DM2 y la RI severa, y la presencia de los polimorfismos mencionados, son factores de riesgo independientes de fibrosis avanzada por NASH, que cuando se combinan, multiplican el riesgo de ésta. Así, un estudio genético puede ser acertado en pacientes con DM2 o con RI severa para centrar los esfuerzos en una atención personalizada. Debido a que la fibrosis hepática es el principal signo de mal pronóstico en el MAFLD, es necesario el uso de pruebas no invasivas basadas en biomarcadores sanguíneos, como el "Fibrosis index 4" (FIB-4) y el "Enhanced Liver Fibrosis" (ELF), con el fin de estratificar a los pacientes según el riesgo de fibrosis avanzada. Esta tesis evalúa un algoritmo basado en la medida combinada del FIB-4 y ELF para el diagnóstico de fibrosis hepática en pacientes con MAFLD, y propone su aplicación en atención primaria. Los resultados muestran una alta sensibilidad diagnóstica de fibrosis no significativa (F0-1) y fibrosis avanzada (F3-4), además de un alto valor predictivo de fibrosis significativa (F2-4). La aplicación de este algoritmo en atención primaria permitiría priorizar la derivación de pacientes con alto riesgo de F3-4 con diagnóstico previo de esteatosis hepática, presencia de DM2 u otras causas de hepatopatía crónica, facilitando así el acceso a nuevos tratamientos. La obesidad está estrechamente relacionada con el síndrome metabólico, la cual implica una disfunción del tejido adiposo central, y supone un factor de riesgo de DM2 y MAFLD. La cirugía bariátrica (CB) representa la mejor solución en términos de reducción de peso sostenida y remisión de las comorbilidades metabólicas, además de restaurar la homeostasis metabólica, donde se produce un aumento de la concentración de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), cuya expresión se ve disminuida por el desequilibrio de adipoquinas que se produce en la obesidad. Dado que la respuesta a la CB puede ser variable, y la reganancia de peso se produce en un número significativo de pacientes, existe la necesidad de encontrar un biomarcador fiable que prediga el éxito de la CB. Esta tesis estudia el papel potencial de la SHBG como biomarcador para predecir la respuesta a la CB en términos de pérdida de peso total (TWL) y reganancia de peso (WR). Este estudio demuestra que existe un mayor incremento de SHBG en el primer mes tras la CB cuando se produce una buena respuesta a los 2 años, y que este aumento es proporcional al TWL y se correlaciona inversamente con la WR. Estos resultados apuntan al papel de la SHBG como un biomarcador precoz de la respuesta a la CB, dando un papel relevante a la recuperación de la función hepática y del control metabólico en la pérdida sostenida de peso tras la CB.

Metabolic syndrome (MetS) is a set of metabolic disorders that include insulin resistance (IR), type 2 diabetes mellitus (T2D) and obesity among other entities, whose hepatic manifestation is the metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD), the most frequent cause of chronic liver disease nowadays. The most advanced stage of MAFLD includes non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which involves necroinflammatory degeneration, fibrosis and liver cirrhosis. In this regard, liver fibrosis is the main sign of poor prognosis in the chronic liver disease. There are metabolic risk factors, such as IR and T2D, which interact with genetic factors, as PNPLA3 rs738409 (p.I148M) and TM6SF2 rs58542926 (p.E167K) polymorphisms, which determine the degree of NASH progression and liver fibrosis. This thesis evaluates the influence of T2D and IR on p.I148M and p.E167K polymorphisms on the risk of advanced fibrosis. The results of this study show that T2D and severe IR, and the presence of the aforementioned polymorphisms, are independent risk factors for NASH advanced fibrosis, which when combined, multiply the risk of NASH. Thus, a genetic study may be appropriate in diabetic patients or those with severe IR in order to focus efforts on personalized treatment and follow-up. Because liver fibrosis is the main sign of poor prognosis in MAFLD, the use of non-invasive tests based on blood biomarkers, such as Fibrosis index 4 (FIB-4) and Enhanced Liver Fibrosis (ELF), is necessary in order to stratify patients according to the risk of advanced fibrosis. This thesis develops and evaluates an algorithm based on the combined measurement of FIB-4 and ELF for the diagnosis of liver fibrosis in patients with MAFLD, and propose its application in primary care. The results show a high diagnostic sensitivity for non-significant fibrosis (F0-1) and advanced fibrosis (F3-4), as well as a high predictive value for significant fibrosis (F2-4). A high correlation with transitional elastography has also been observed. The application of this algorithm in primary care would allow to prior the referral of patients at high risk of F3-4 with a previous diagnosis of liver steatosis, presence of T2D or other causes of chronic liver disease, where the complete approach to liver disease is limited, thus facilitating access to new treatments and a more individualized control. Obesity is closely related to MetS, which involves central adipose tissue dysfunction, and is a risk factor for T2D and MAFLD. Bariatric surgery (BS) represents the best solution in terms of sustained weight reduction and remission of metabolic comorbidities in patients with severe obesity, in addition to restoring metabolic homeostasis, where there is an increase in the concentration of sex hormone-binding globulin (SHBG), whose expression is diminished by the adipokine imbalance that occurs in obesity. Since the response to BS can be variable, and weight regain occurs in a significant number of patients, there is a need to find a reliable biomarker that predicts the success of BC. This thesis studies the potential role of SHBG as a biomarker to predict response to BS in terms of total weight loss (TWL) and weight regain (WR). The results show that the increase in SHBG in the first month after BS predicts the response at 2 years. Thus, this SHBG increase is proportional to TWL and correlates inversely with WR. These findings point to the role of SHBG as an early biomarker predictor of response to BS, giving a relevant role to the recovery of liver function and metabolic control in sustained weight loss after BS.