CSDE1 isoforms in cancer progression and suppression

Abstract

The RNA-binding protein CSDE1 is a key regulator of mRNA stability and translation, involved in a wide range of biological processes. Alterations of CSDE1 expression and/or genetic mutations have been found in neurodevelopmental disorders and in several human tumors, where CSDE1 displays context-specific roles. We have previously shown that CSDE1 functions as an oncoprotein in melanoma, where it promotes invasion and metastasis, whereas it behaves as a tumour suppressor in squamous cell carcinoma by promoting oncogene-induced senescence (1, 2). The reasons underlying these context-specific behaviours are so far unknown. To unveil whether different CSDE1 “proteoforms”, are a possible explanation for this context-specificity, we have combined Nanopore sequencing with one and two-dimensional gel analysis to characterize CSDE1 in melanoma cells and in keratinocytes. We have defined tissue-specific proteins, including one major isoform expressed in melanoma patient samples regardless of tumor stage, whose levels increase dramatically upon cell transformation. Notably, we have also detected differential CSDE1 PTMs and subcellular localization correlating with cell malignancy. Our data is consistent with a model where PTMs of CSDE1 are central to direct its function to shape the malignant phenotypes. (1) Wurth et al., Cancer Cell (2016). PMID: 27908735 (2) Avolio et al., Cell Reports (2022). PMID: 35021076

La proteína de unión a ARN CSDE1 es un regulador clave de la estabilidad y traducción del ARNm, implicado en una amplia gama de procesos biológicos. Se han encontrado alteraciones de la expresión y/o mutaciones genéticas de CSDE1 en trastornos del neurodesarrollo y en varios tumores humanos, en los que CSDE1 desempeña funciones específicas según el contexto. Anteriormente, hemos demostrado que CSDE1 funciona como una oncoproteína en melanoma, donde promueve la invasión y la metástasis, mientras que se comporta como un supresor tumoral en el carcinoma de células escamosas mediante la promoción de la senescencia inducida por oncogenes (1, 2). Hasta ahora se desconocen las razones que subyacen a estos comportamientos en contextos específicos. Para desvelar si las diferentes "proteoformas" de CSDE1 son una posible explicación de esta especificidad de contexto, hemos combinado la secuenciación Nanopore con el análisis de gel unidimensional y bidimensional para caracterizar CSDE1 en células de melanoma y en queratinocitos. Hemos definido proteínas específicas de cada tejido, incluida una isoforma principal expresada en muestras de pacientes con melanoma, independientemente del estadio del tumor, cuyos niveles aumentan drásticamente tras la transformación celular. En particular, también hemos detectado modificaciones postraduccionales diferenciales de CSDE1 y una localización subcelular correlacionada con la malignidad celular. Nuestros datos concuerdan con un modelo en el que las modificaciones de CSDE1 son fundamentales para dirigir su función y dar forma a los fenotipos malignos. (1) Wurth et al., Cancer Cell (2016). PMID: 27908735 (2) Avolio et al., Cell Reports (2022). PMID: 35021076