Brain resilience, vulnerability, and modifiable risk factors in populations at risk of Alzheimer's disease

Abstract

This thesis explores early pathophysiological processes related to Alzheimer’s disease (AD) and their associations with modifiable factors in cognitively unimpaired, middle-aged individuals at risk of AD. Through five scientific studies, the findings of this PhD demonstrate that pathophysiological events beyond amyloidosis and tau pathology, such as synaptic dysfunction and neuroinflammatory response, can contribute to early identification of AD-like phenotypes. Moreover, neuroinflammatory

response can moderate the pathological processes downstream of amyloid pathology in a sex/gender- specific manner. The findings also suggest associations of anxious-depressive symptoms and physical

activity with pathological events early in preclinical AD, including the potential of physical activity increases in modifying disease-related pathologies and vulnerability of individuals harboring amyloid deposition and experiencing subjective cognitive decline to develop poorer mental health outcomes. Overall, the findings from this thesis provide insights into the pathophysiological mechanisms and modifiable factors that can be targeted early to prevent or delay the disease progression.

Esta tesis explora los procesos patofisiológicos tempranos relacionados con la enfermedad de Alzheimer (EA) y sus asociaciones con factores modificables en individuos de mediana edad, cognitivamente intactos, pero en riesgo de desarrollar EA. A través de cinco estudios científicos, los hallazgos demuestran que eventos patofisiológicos más allá de la amiloidosis y la patología tau, como la disfunción sináptica y la respuesta neuroinflamatoria, pueden contribuir a la identificación temprana de fenotipos similares a los de la EA. Además, la respuesta neuroinflamatoria puede moderar los procesos patológicos descendentes de la patología amiloide de manera específica según el sexo/género. Los hallazgos también sugieren asociaciones de síntomas ansioso-depresivos y la actividad física con eventos patológicos tempranos en la EA preclínica, incluyendo el potencial de aumentos en la actividad física para modificar las patologías relacionadas con la enfermedad y la vulnerabilidad de individuos con deposición amiloide y que experimentan deterioro cognitivo subjetivo para desarrollar peores resultados en salud mental. En general, los hallazgos de esta tesis proporcionan conocimientos sobre los mecanismos patofisiológicos y los factores modificables que pueden ser objetivos tempranos para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad.