Re-definition of non-small cell lung cancer transcriptional subtypes using integrative bioinformatics approaches

Abstract

[eng] Recent technological advances and the utilization of high- throughput DNA and RNA sequencing analyses have increased our understanding of cancer diseases, including non-small cell lung cancer. For instance, genomic characterization has allowed the identification of some gene alterations which can be targeted with specific drug compounds. However, detection of genomic alterations does not fully recapitulate the heterogeneity of the disease and it sometimes fail to predict the subset of patients that most benefit from chemo- or immunotherapy. In this context, transcriptional profiling has emerged as a promising tool for patient selection and treatment guidance. Comprehensive evaluation of the expression level of pathways and genes involved in tumor progression and immune response has demonstrated to predict clinical benefit potentially better than single agents such as PD-L1 or tumor mutational burden in the case of immunotherapy regimens. This study aimed to establish a robust classification of lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous cell carcinoma (LUSC) tumors, respectively, based on the transcriptional profiling of 50 landmark molecular pathways. This work also aimed to characterize the subtypes at different levels and to identify potential specific vulnerabilities and drug candidates. Thus, in this thesis we present a new tumor classification framework based on the expression profiling of 50 signaling

pathways, which is more robust than the use of single gene expression levels, prone to multiple sources of variability. Also, this approach allows for the integration of different gene expression datasets, significantly increasing the sample size and the amount of molecular heterogeneity that can be considered. In fact, to our knowledge, no previous LUAD or LUSC classification has been derived from such a large sample size. Moreover, we have provided a way for drug prioritization, based on the molecular characteristics of each subtype and the integration of huge cancer cell lines pharmacogenomics projects. In the end, this work could lay the foundation for improving patient stratification beyond genomics and single biomarkers and pave the way for more personalized treatment avenues in non-small cell lung cancer.

[cat] Els avenços tecnològics recents i la utilització d'anàlisis de seqüenciació d'ADN i ARN d'alt rendiment han augmentat la nostra comprensió de les malalties del càncer, inclòs el càncer de pulmó de cèl·lula no petita. Per exemple, la caracterització genòmica ha permès identificar algunes alteracions genètiques que poden ser tractades amb fàrmacs específics. No obstant això, la detecció d'alteracions genòmiques no recapitula del tot l'heterogeneïtat de la malaltia i a vegades no aconsegueix predir el subconjunt de pacients que més es beneficiarien del tractament amb quimioteràpia o immunoteràpia. En aquest context, l’anàlisi dels perfils transcripcionals ha sorgit com una eina prometedora per a la selecció del pacient i l'orientació del tractament. Per exemple, l'avaluació del nivell d'expressió de vies i gens implicats en la progressió tumoral i la resposta immunitària ha demostrat predir el benefici clínic de millor manera que marcadors individuals com el PD-L1 o la càrrega mutacional del tumor en el cas de la resposta a immunoteràpia. Aquest estudi tenia com a objectiu establir una classificació robusta dels tumors d'adenocarcinoma pulmonar i carcinoma de cèl·lules escamoses pulmonars, respectivament. Aquest treball també tenia com a objectiu caracteritzar els subtipus a diferents nivells i identificar possibles vulnerabilitats específiques.

Així, en aquesta tesi presentem un nou marc de classificació tumoral basat en el perfil d'expressió de 50 vies de senyalització, que és més robust que l'ús de nivells d'expressió de gens individuals, propens a múltiples fonts de variabilitat. A més, aquest enfocament permet la integració de diferents conjunts de dades d'expressió gènica, augmentant significativament la mida de la mostra i la quantitat d'heterogeneïtat molecular que es pot considerar. De fet, segons el nostre coneixement, no s'ha obtingut cap classificació prèvia d’ adenocarcinoma pulmonar o carcinoma de cèl·lules escamoses pulmonars a partir d'una quantitat de mostra tan gran. D'altra banda, hem donat una aproximació per a la priorització de fàrmacs, basada en les característiques moleculars de cada subtipus i la integració de grans projectes de farmacogenòmica de línies cel·lulars de càncer. Al final, aquest treball podria establir les bases per millorar l'estratificació del pacient més enllà de la genòmica i els biomarcadors individuals i aplanar el camí per a opcions de tractament més personalitzades en càncer de pulmó de cèl·lula no petita.