p53 i p16 en el carcinoma escamós de penis. Correlació molecular i pronòstica

Abstract

[cat] INTRODUCCIÓ:

El carcinoma escamós és la neoplàsia maligna més freqüent del penis, constituint el 95% de càncers d’aquesta localització. La incidència del carcinoma escamós del penis (CEP) presenta una gran variabilitat geogràfica, que es considera deguda a la diferent exposició de la població a determinats factors de risc, entre els quals hi trobem la manca de higiene, antecedents de lesions inflamatòries del penis com la balanitis, la fimosi o el liquen esclerós, l’obesitat, exposició a fototeràpia i la infecció pel virus del papil·loma humà (VPH). La implicació del VPH en el desenvolupament de neoplàsies és un fet epidemiològicament ben establert. A més del carcinoma de penis, el VPH està també relacionat amb els carcinomes de cèrvix uterí, vagina, vulva, anus i orofaringe. En països desenvolupats la prevalença del CEP és de 0,1-1/100.000 habitants amb tendència a incrementar, tal i com mostra un estudi fet a Gran Bretanya on s’observa un increment fins 0,45-1,33/ 100.000 habitants durant el període 1979-2009 i que els autors atribueixen a canvis de conducta sexual amb més exposició a VPH. Per contra, a l’Àfrica subsahariana, Brasil i algunes zones d’Àsia el CEP pot arribar a constituir el 10% de totes les neoplàsies malignes.

HIPÒTESI:

Les evidències actuals indiquen que hi ha dues vies carcinogèniques diferents relacionades amb el carcinoma escamós de penis, una associada al virus del papil·loma humà i una altra independent del virus del papil·loma humà, una situació similar a l'etiopatogènia dels carcinomes de la vulva. D'acord amb aquesta categorització etiològica, la versió actual de de la Organització Mundial de la Salut 2022 classifica els carcinoma escamós de penis segons la presència o absència de virus del papil·loma humà i recomana l'ús de la tinció immunohistoquímica per p16 com marcador subrogat de la presència del virus del papil·loma humà. En la majoria de sèries d’Europa occidental, s'observa un marcat predomini de carcinomes escamosos independents del VPH i una baixa freqüència de tumors associats al virus del papil·loma humà. Els mecanismes moleculars implicats en els carcinomes escamosos de penis associats als virus del papil·loma humà es caracteritzen per una inestabilitat genòmica secundària a la sobre expressió de les onco-proteïnes E6 i E7 que condueix a una activació incontrolada del cicle cel·lular. Per contra, la patogènesi del carcinoma escamós e penis independent del virus del papil·loma humà és poc coneguda. Les mutacions TP53 son freqüents en aquest grup de carcinoma escamós de penis i diversos estudis consideren que les mutacions d’aquest gen podrien estar associades amb una alta freqüència de metàstasis ganglionars, un conegut factor de mal pronòstic. Aquests estudis suggereixen que l'estat mutacional de TP53 podria afegir informació pronòstica rellevant en el carcinoma escamós de penis. No obstant, l'anàlisi molecular de l'estat mutacional de TP53 és tècnicament difícil i no està disponible en molts laboratoris de d’anatomia patològica. Així, l'avaluació immunohistoquímica de p53 s'ha proposat com una alternativa més factible. Malauradament, hi ha dades contradictòries sobre la correlació entre l'expressió immunohistoquímica de p53 i l'estat mutacional de TP53. Aquests resultats discrepants podrien ser deguts a una falta d'estandardització en l'avaluació immunohistoquímica de p53. De fet, en la majoria d'estudis publicats, l'avaluació immunohistoquímica de p53 s'ha basat en el percentatge de nuclis positius a les capes basal i para basals, però sense establir els punts de tall i, per tant, es desconeix el significat real d'aquests percentatges. Recentment s'ha definit un sistema basat en patrons d'expressió de immunohistoquímica de p53 en tumors vulvars, que ha mostrat una estreta correlació amb l'estat mutacional de TP53. A més, combinant la presència o no de virus del papil·loma humà i el tipus de tinció immunohistoquímica de p53 s'han pogut determinar tres subtipus pronòstics de tumors a la vulva. Seguint l’exemple iniciat a la vulva, les hipòtesis plantejades en el carcinoma escamós de penis son les següents: 1. A causa de les marcades similituds etiopatògeniques entre el carcinoma escamós de penis i el carcinoma vulvar es planteja la possibilitat que els patrons immunohistoquímics d'expressió de p53 descrits a la vulva també podrien ser aplicats al carcinoma escamós de penis i presentarien una bona correlació amb la presència de mutació del gen TP53. 2. L’aplicació d’aquests patrons immunohistoquímics d'expressió de p53, juntament amb la detecció de p16 com a marcador surrogat de la infecció per virus del papil·loma humà, pot separar diversos tipus moleculars de carcinoma escamós de penis, cadascun dels quals tindria unes característiques clíniques, patològiques i de pronòstic específiques i diferenciades. 3. L’aplicació d’aquests patrons d’expressió es poden utilitzar també en les lesions precursores. En aquest context clínic l’expressió anòmala de p53 associada a la tinció de p16, és molt útil per classificar adequadament aquelles neoplàsies intraepitelials amb morfologia no concordant.

OBJECTIUS:

1. Determinar si el sistema d’avaluació en sis patrons immunohistoquímics de tinció de p53 descrits prèviament en el càncer de vulva pot ser també aplicat a càncer de penis. 2. Avaluar el grau de correlació entre aquests patrons d’expressió immunohistoquímica de p53 i la presència de mutacions del gen TP53. 3. Determinar si el nou sistema d’avaluació en sis patrons mostra o no una millor correlació amb les mutacions del gen TP53 que l’avaluació clàssica en dos patrons (nuclis aïllats i sobre-expressió difusa). 4. Determinar la proporció de tumors associats al virus del papil·loma humà (VPH) i independents del VPH a la població de la nostra àrea geogràfica i, dintre d’aquest segon grup, la proporció de tumors amb i sense mutació de TP53. 5. Determinar si l’avaluació immunohistoquímica de p53 té alguna significació en els pacients amb carcinoma de penis. 6. Avaluar si la classificació dels càncers de penis basada en la relació amb VPH i la presència o no d’anormalitats de p53 té valor pronòstic. 7. Determinar si el nou sistema d’avaluació en sis patrons de la tinció immunohistoquímica per a p53 aporta algun avantatge en relació als sistemes d’avaluació clàssics en dos patrons. 8. Verificar si existeixen al penis lesions precursores intraepitelials VPHindependents, amb característiques morfològiques indistingibles de les lesions precursores associades a VPH prèviament descrites pel nostre grup a la vulva. 9. Determinar el valor de les tincions immunohistoquímiques per a p16 i p53 en el diagnòstic de les lesions precursores del carcinoma escamós de penis i en el càncer invasor d’aquest òrgan.