Multi-omics characterization of histone H1 variants genomic distribution and their contribution to chromatin compartmentalization and transposable elements regulation

Abstract

The human histone H1 family comprises up to seven somatic subtypes. Using an integrative multi-omics approach that incorporates ChIP-Seq, Hi-C, RNA-Seq, and ATAC-Seq data, this thesis explores the genome-wide distribution and functional implications of six endogenous H1 variants in T47D breast cancer cells. Our results reveal that H1 variants can be divided into two groups based on the local GC content: H1.4 and H1X are enriched in high-GC regions, while H1.0, H1.2, H1.3, and H1.5 are abundant in low-GC regions. Notably, H1X is enriched within recently incorporated transposable elements and appears to play a role in their repression. We also evaluated the effects of depleting multiple H1 variants, observing more isolated but decompacted chromatin structures at the TAD level, which resulted in a coordinated transcriptional response within these domains. Our findings elucidate the complex relationship between histone H1 distribution, chromatin architecture, and transcription regulation, supporting that H1 variants have functional specificities depending on the genomic context rather than merely acting as simple chromatin compactors.

La família d'histones H1 humanes comprèn fins a set subtipus somàtics. Utilitzant un enfocament multi-òmic que incorpora dades de ChIP-Seq, Hi-C, RNA-Seq i ATAC-Seq, aquesta tesi explora la distribució genòmica i les implicacions funcionals de sis variants endògenes d'H1 en cèl·lules de càncer de mama T47D. Els nostres resultats revelen que les variants d'H1 es poden dividir en dos grups segons el contingut local de GC: l’H1.4 i l’H1X estan enriquides en regions amb alt contingut de GC, mentre que l’H1.0, l’H1.2, l’H1.3 i l’H1.5 són abundants en regions amb baix contingut de GC. Notablement, l’H1X està enriquida en elements transposables recentment incorporats i sembla estar implicada en la seva repressió. També hem avaluat els efectes de la depleció de múltiples variants d'histona H1, observant estructures de la cromatina més aïllades però descompactades a nivell de TAD, fet que va resultar en una resposta transcripcional coordinada dins d'aquests dominis. Els nostres resultats donen suport a la idea que les variants d’H1 tenen especificitats funcionals depenent del context genòmic, en lloc de limitar-se a actuar com a simples compactadors de la cromatina.