Evaluation of tumor mutational burden in follicular lymphoma

Abstract

El linfoma folicular (LF) es el subtipo más frecuente de linfoma no-Hodgkin indolente, caracterizado por un buen pronóstico a pesar de considerarse incurable. Sin embargo, algunos pacientes presentan un curso clínico más agresivo, y actualmente no existe un índice pronóstico adecuado para identificar de forma específica a este subgrupo. La carga mutacional tumoral (TMB; por sus siglas en inglés tumor mutational burden) ha sido propuesta como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de checkpoint, pero su papel como biomarcador pronóstico en LF y otros cánceres es poco conocido. El objetivo principal de esta tesis es evaluar el papel pronóstico de la TMB en pacientes con LF y su asociación con alteraciones genéticas. Para ello, se utilizó secuenciación masiva con un panel de genes que abarca 1,2 megabases exónicas. Se observó que una alta TMB se asocia a un mejor pronóstico independientemente de otros factores pronósticos, así como a la presencia de la translocación t(14;18) y mutaciones en genes relacionados con la migración celular y la vía de mTOR. Además, se compararon las características clínicas de pacientes con alta y baja TMB, sin encontrar diferencias significativas. En la recaída, no se detectaron variaciones significativas en la TMB en la mayoría de casos. Finalmente, se evaluaron diferencias entre pacientes con LF y LF transformado, observando una TMB equivalente. Sin embargo, no se identificó una relación entre alta TMB y mejor pronóstico en el grupo de transformados.

Follicular lymphoma (FL) is the most common subtype of indolent non-Hodgkin lymphoma. Although it is considered an incurable disease, it generally has a good prognosis. However, a subset of patients experiences more aggressive clinical course, and there is currently no prognostic index that accurately identifies these patients. Tumor mutational burden(TMB) has been proposed as a predictive biomarker for response to immune checkpoint inhibitors, but its role as a prognostic biomarker in FL and other cancers has not been extensively explored. The primary objective of this thesis is to evaluate the prognostic role of TMB in FL patients and its association with genomic alterations. To achieve this, we employed next-generation sequencing techniques using a gene panel covering 1.2 exonic megabases. Our findings indicate that a higher TMB is associated with a more favorable prognosis independently of other prognosis factors. Furthermore, higher TMB is associated with the t(14;18)translocation and mutations in genes involved in cellular migration and them TOR signaling pathway. Moreover, the clinical characteristics were similar between the groups. Finally, we examined the differences between patients with FL and those with transformed FL, observing similar TMB values in both groups. However, the association between high TMB and prognosis was not observed in the transformed FL group.