Synaptic transcriptomic changes sensitive to pharmacological approaches in fragile X syndrome: from mouse to human

Abstract

Fragile X syndrome (FXS), the most common monogenic cause of intellectual disability and autism, is characterized by impairment in cognitive function and synaptic plasticity. Several preclinical studies in animal models of FXS indicate that key cognitive alterations may be alleviated by pharmacological interventions directed to neurotransmitter systems and intracellular signaling cascades. However, the molecular outcome underlying the effectiveness of these potential treatments that share the alleviation of memory deficits are poorly understood. We studied the hippocampal synaptic transcriptome to identify potential molecular outcomes of different relevant treatments in FXS. As a result, we pinpointed the alternative splicing (AS) of synaptic RNAs as a cellular process responsive to systemic endocannabinoid system modulation and phosphodiesterase 4D inhibition. Moreover, we revealed that memory rescue by peripheral cannabinoid type-1 receptor inhibition depends on peripheral β-adrenergic and serotonergic mechanisms. Finally, we determined the importance of AS modifications in the synaptic transcriptome of subjects with FXS. Altogether, we provided additional insights into the molecular phenotype of FXS, and its modulation associated to memory improvement.

El síndrome del cromosoma X frágil (SXF), la principal causa monogénica de discapacidad intelectual y autismo, está caracterizado por déficits en la función cognitiva y la plasticidad sináptica. Diversos estudios preclínicos en modelos animales del SXF indican que las principales alteraciones cognitivas pueden aliviarse por medio de intervenciones farmacológicas dirigidas a sistemas de neurotransmisores y cascadas intracelulares de señalización. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a la efectividad de estos potenciales tratamientos que comparten el alivio de los déficits de memoria están poco entendidos. Hemos estudiado el transcriptoma sináptico hipocampal para identificar los potenciales mecanismos moleculares de diversos tratamientos relevantes en el SXF. Como resultado, hemos señalado el splicing alternativo (SA) de ARNs sinápticos como un proceso celular que responde a la modulación sistémica del sistema endocannabinoide y a la inhibición de la fosfodiesterasa 4D. Además, hemos revelado que el rescate de la memoria por la inhibición del receptor cannabinoide periférico tipo-1 depende de mecanismos β-adrenérgicos periféricos y serotonérgicos. Finalmente, hemos determinado la importancia de la modulación del SA en el transcriptoma sináptico de individuos con SXF. En conjunto, hemos proporcionado conocimiento adicional sobre el fenotipo molecular del SXF y su modulación asociada a la mejora de la memoria.