Fenotipado de las mutaciones NRAS en cáncer colorrectal: caracterización clínico-molecular y búsqueda de nuevas terapias

Abstract

ENG- Metastatic colorectal cancer (mCRC) remains a major medical challenge, particularly in the search for effective treatments such as epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted therapies. While mutations in the KRAS gene, present in 30-40% of patients, are widely recognized predictors of resistance to these therapies, the role of mutations in the NRAS gene, present in only 3-5% of cases, remains a mystery. To address this uncertainty, we conducted a study that combines both laboratory research and real-world clinical data. First, we used advanced gene-editing techniques known as CRISPR "gene scissors" to create cell models with specific mutations in the NRAS gene. This allowed us to study in detail how these mutations allow mCRC cells to escape the therapeutic effects of cetuximab. We identified two novel molecular mechanisms that contribute to cetuximab resistance in NRAS-mutant cells. These mechanisms involve hyperactivation of the MEK/ERK pathway and alteration of the signaling axis of the “ephrins" and their Eph receptors. Based on these findings, we evaluated new treatment combinations in preclinical cell models. We were able to demonstrate that the combination of cetuximab with MEK1/2 inhibitors produces a synergistic anti-tumor response, drastically augmenting the low efficacy of either treatment alone. In addition, the use of a "recombinant" version of a protein called ephrin-A1 is able to restore the sensitivity of NRAS-mutant cells to cetuximab. Our study also analyzed clinical data from more than 200 patients with mCRC in the province of Girona, providing invaluable insight into how different treatments affect patients in real-world practice. Our findings highlight the importance of taking NRAS genotype into account when designing mCRC treatment strategies. By integrating basic research with real-world clinical data, the results of our study open new possibilities for a more personalized and effective treatment of mCRC patients

CAT- El càncer colorectal metastásico (CCRm) continua sent un desafiament mèdic important, especialment quan es tracta de trobar tractaments efectius, com les teràpies dirigides al receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR). Mentre que les mutacions en el gen KRAS, presents en el 30-40% dels pacients, són predictors àmpliament reconeguts de resistència a aquestes teràpies, el paper de les mutacions en el gen NRAS, la quals apareixen en solo el 3-5% dels casos, continua sent un misteri. Per a llançar llum sobre aquesta incertesa, hem dut a terme un estudi que combina tant la recerca de laboratori com dades clíniques en la vida real. En primer lloc, utilitzant tècniques avançades d'edició genètica conegudes com a "tisores genètiques" CRISPR, creguem models cel·lulars amb mutacions específiques en el gen NRAS. Això ens va permetre explorar detalladament com aquestes mutacions permeten a les cèl·lules CCRm escapar-se de l'acció terapèutica del cetuximab. El que descobrim va ser revelador: identifiquem dos nous mecanismes moleculars que contribueixen a la resistència al cetuximab en les cèl·lules amb NRAS mutant. Aquests mecanismes involucren la hiperactivació de la via MEK/ERK i l'alteració de l'eix de senyalització de les denominades “efrinas” i dels seus receptors Eph. Basant-nos en aquests descobriments, hem avaluat noves combinacions de tractaments en models cel·lulars preclínics. Vam ser capaços de demostrar que la combinació de cetuximab amb inhibidors de MEK1/2 genera una resposta anti-tumoral sinèrgica, augmentant dràsticament la poca eficàcia de tots dos tractaments per separat. A més, l'ús d'una versió “recombinant” d'una proteïna anomenada Efrina-A1 és capaç de restaurar la sensibilitat de les cèl·lules amb NRAS mutant al cetuximab. El nostre estudi també va analitzar dades clíniques de més de 200 pacients amb CCRm a la província de Girona, proporcionant una visió inavaluable sobre com diferents tractaments afecten els pacients en la pràctica real. Les nostres troballes ressalten la importància de considerar el genotip de NRAS en dissenyar estratègies de tractament del CCRm. En integrar la recerca bàsica amb dades clíniques reals, els resultats obtinguts en el nostre estudi obren noves possibilitats per a un tractament més personalitzat i efectiu dels pacients amb CCRm