Universitat Pompeu Fabra
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida
Molecular properties are highly important in drug discovery with binding affinity being crucial for selecting hit and lead candidates. Existing machine learning models often lack speed for large-scale screening or lack generalizability. This thesis develops faster models for binding affinity prediction, surpassing previous voxel-based models. It compares 2D and 3D models through extensive benchmarks, highlighting scenarios where simpler 2D models outperform complex 3D models and showing how neural networks improve with supervised and unsupervised pretraining. The work also shows how combining 2D and 3D models yields state-of-the-art results in active learning. To address the difficult interpretability of neural network predictions, a new application is introduced to identify key contributing areas of the input space. Additionally, correct protonation states are essential for preparing molecular libraries. The thesis extends 3D graph-based models for micro-pKa estimation, presenting a new model and application that is more robust to diverse chemical compounds than existing methods.
Les propietats moleculars són molt importants en el descobriment de fàrmacs, on l’afinitat d’unió és crucial per seleccionar candidats potencials i caps de sèrie. Els models d’aprenentatge automàtic existents sovint els hi falta velocitat suficient per a cribatges de gran escala o generalitzabilitat. Aquesta tesi desenvolupa models més ràpids per a la predicció d’afinitat d’unió, superant els models anteriors basats en vòxels. La tesi compara models 2D i 3D a través de d’extenses dades de referència, remarcant escenaris on models 2D més simples obtenen millors resultats que models 3D més complexes i ensenyant com les xarxes neuronals milloren amb pre-entrenaments supervisats i no supervisats. El treball també mostra com la combinació de models 2D i 3D produeix resultats punters en aprenentatge actiu. Per abordar la difícil interpretabilitat de les prediccions de les xarxes neuronals, s’introdueix una nova aplicació per identificar les àrees clau que contribueixen a l’espai d’entrada. Addicionalment, la correcta protonació de les molecules és essencial per a la preparació de llibreries moleculars. La tesi estén els models 3D basats en grafs per a l’estimació de micro-pKa, presentat un nou model i aplicació més robust envers la diversitat química dels compostos que els mètodes actuals.
Machine learning; Active learning; Binding affinity; Acid-base dissociation constant; Interpretability; Aprendizaje automático; Aprendizaje activo; Afinidad de unión; Interpretabilidad; Constante de disociación ácido-base
577 - Biochemistry. Molecular biology. Biophysics
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
