Dissecting motor behaviour alterations in Parkinson's disease using genetically modified zebrafish models

Abstract

Los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson (EP) implican la degeneración progresiva del sistema nervioso, lo que provoca alteraciones tanto motoras como cognitivas. La EP afecta a millones de personas en todo el mundo y su incidencia aumenta con el envejecimiento de la población. Aunque los factores genéticos son responsables del 10-20% de los casos, las causas exactas de la EP son complejas. A pesar de las importantes investigaciones realizadas, no existe cura y los tratamientos actuales se centran en el control de los síntomas. Esta tesis se centra en la caracterización conductual de modelos genéticos y transgénicos de pez cebra de EP, en particular park8/lrrk2, park2/parkin, park6/pink1, park7/DJ-1, y park1/snca. Los resultados revelan que, en la etapa larval, los modelos de EP exhiben problemas locomotores sutiles, tales como natación reducida, aumento de las pausas de movimiento, que reflejan los síntomas motores tempranos en los pacientes con EP. Estos defectos son más pronunciados en la etapa juvenil, donde emergen patrones consistentes de disfunción motora, reflejando la naturaleza progresiva de la enfermedad. Esto apoya la relevancia de estos modelos de pez cebra para simular la progresión de la EP. Nuestro estudio concluye que estos modelos son herramientas valiosas para futuras investigaciones sobre la EP. Al avanzar en la comprensión del impacto conductual de mutaciones genéticas específicas, ofrecen un potencial significativo para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Estos conocimientos contribuyen a la búsqueda de mejores tratamientos para aliviar la carga que la EP supone para los pacientes y la sociedad.

Neurodegenerative disorders like Parkinson's disease (PD) involve the progressive degeneration of the nervous system, causing both motor and cognitive impairments. PD affects millions globally, with its incidence rising as populations age. Though genetic factors account for 10-20% of cases, the exact causes of PD are complex. Despite significant research, there is no cure, and current treatments focus on symptom management. This thesis focuses on the behavioural characterization of genetic and transgenic zebrafish models of PD, particularly park8/lrrk2, park2/parkin, park6/pink1, park7/DJ-1, and park1/snca. The results reveal that at the larval stage, PD models exhibit subtle locomotor issues, such as reduced swimming, increased movement pauses, which mirror early motor symptoms in PD patients. These defects are more pronounced at the juvenile stage, where consistent patterns of motor dysfunction emerge, reflecting the disease’s progressive nature. This supports the relevance of these zebrafish models in simulating PD’s progression. Our study concludes that these models are valuable tools for further research into PD. By advancing understanding of the behavioural impact of specific genetic mutations, they offer significant potential for developing new therapeutic strategies. These insights contribute to the search for better treatments to alleviate PD's burden on patients and society.