Toward Second-Generation Cell Immunotherapies for Multiple Sclerosis: Combining Antigen Specific Approaches with Immunomodulation

Abstract

L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia crònica caracteritzada per respostes immunitàries autoreactives desregulades que danyen la beina de mielina de les neurones, provocant una discapacitat progressiva. L'opció terapèutica principal, els immunosupressors, inhibeix les respostes antimielíniques patògenes però deprimeix el sistema immunitari. Les cèl·lules dendrítiques tolerogèniques derivades de monòcits específics d'antígens (tolDC) ofereixen enfocaments terapèutics alternatius per restaurar la tolerància als autoantígens sense causar immunosupressió generalitzada. No obstant això, la desregulació immunitària en l'EM podria afectar les propietats dels monòcits utilitzats com a material de partida per a aquesta teràpia cel·lular. Aquí, vam caracteritzar monòcits CD14+, cèl·lules dendrítiques madures (mDC) i vitamines-D3-tolDCs (VitD3-tolDCs) de pacients actius amb EM ingenus i donants sans (HD).

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica caracterizada por respuestas inmunitarias autorreactivas desreguladas que dañan la vaina de mielina de las neuronas, lo que provoca una discapacidad progresiva. La principal opción terapéutica, los inmunosupresores, inhiben las respuestas patógenas antimielínicas, pero deprimen el sistema inmunitario. Las células dendríticas tolerógenas autólogas derivadas de monocitos específicos de antígenos (tolDC) ofrecen enfoques terapéuticos alternativos para restaurar la tolerancia a los autoantígenos sin causar inmunosupresión generalizada. Sin embargo, la desregulación inmunitaria en la EM podría afectar a las propiedades de los monocitos utilizados como material de partida para esta terapia celular. Aquí, caracterizamos monocitos CD14+, células dendríticas maduras (mDC) y vitamina-D3-tolDC (VitD3-tolDCs) de pacientes activos con EM sin tratamiento previo y donantes sanos (HD). Mediante el uso de multiómicas, identificamos un cambio en estos tipos celulares hacia características proinflamatorias caracterizadas por alteraciones en las vías AhR y NF-kB. Las VitD3-tolDC derivadas de pacientes con EM mostraron propiedades tolerogénicas reducidas en comparación con las de la EH, que se restauraron completamente mediante el agonismo directo de AhR y el uso de suplementos in vivo o in vitro con dimetilfumarato (DMF). Además, en el modelo experimental de ratón de encefalomielitis autoinmune (EAE), una terapia combinada de DMF y VitD3-tolDC fue más eficiente que las monoterapias para reducir la puntuación clínica de los ratones. En resumen, el DMF restaura la funcionalidad de las VitD3-tolDC derivadas de pacientes con EM. Proponemos que una terapia combinada con DMF y VitD3-tolDCs ofrece un mayor potencial terapéutico en el tratamiento de la EM.

Multiple Sclerosis (MS) is a chronic disease characterized by dysregulated self-reactive immune responses that damage the neurons’ myelin sheath, leading to progressive disability. The primary therapeutic option, immunosuppressants, inhibits pathogenic anti-myelin responses but depresses the immune system. Antigen-specific monocyte-derived autologous tolerogenic dendritic cells (tolDCs) offer alternative therapeutic approaches to restore tolerance to auto-antigens without causing generalized immunosuppression. However, immune dysregulation in MS could impact the properties of the monocytes used as starting material for this cell therapy. Here, we characterized CD14+ monocytes, mature dendritic cells (mDCs) and Vitamin-D3-tolDCs (VitD3-tolDCs) from active, treatment-naive MS patients and healthy donors (HD). By using multi-omics, we identified a switch in these cell types towards proinflammatory features characterized by alterations in the AhR and NF-kB pathways. MS patient-derived VitD3-tolDCs showed reduced tolerogenic properties compared to those from HD, which were fully restored through direct AhR agonism and using in vivo or in vitro Dimethyl Fumarate (DMF) supplementation. Additionally, in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mouse model, a combined therapy of DMF and VitD3-tolDCs was more efficient than monotherapies in reducing the clinical score of mice. In summary, DMF restores the functionality of VitD3-tolDCs derived from MS patients. We propose that a combined therapy with DMF and VitD3-tolDCs offers enhanced therapeutic potential in treating MS. Mitjançant l'ús de multiòmiques, hem identificat un canvi en aquests tipus cel·lulars cap a característiques proinflamatòries caracteritzades per alteracions en les vies AhR i NF-kB. Els VitD3-tolDC derivats de pacients amb EM van mostrar propietats tolerogèniques reduïdes en comparació amb les de HD, que es van restaurar completament mitjançant l'agonisme directe d'AhR i utilitzant suplements in vivo o in vitro de Fumarat de Dimetil (DMF). A més, en el model experimental de ratolí d'encefalomielitis autoimmune (EAE), una teràpia combinada de DMF i VitD3-tolDCs va ser més eficient que les monoteràpies per reduir la puntuació clínica dels ratolins. En resum, DMF restaura la funcionalitat de VitD3-tolDCs derivats de pacients amb EM. Proposem que una teràpia combinada amb DMF i VitD3-tolDCs ofereix un major potencial terapèutic en el tractament de l'EM.