Modulating Metabolism and Inflammatory Response with Cerium Oxide Nanoparticles: A Novel Therapeutic Approach

Abstract

Aquesta tesi investiga les propietats antioxidants de les nanopartícules d'Òxid de Ceri (CeO2) en contextos biològics, centrant-se en els rols de les espècies reactives d'oxigen (ROS) en la regulació del metabolisme energètic i la seva participació en les respostes immunitàries. Els radicals lliures (altament reactius) resultants de la respiració cel·lular, juguen un paper central tant en el metabolisme com en la inflamació, convertint-los en objectius terapèutics importants. La integració de nanomaterials en aplicacions biològiques presenta desafiaments que requereixen experiència interdisciplinària i una comprensió integral de les propietats del material, amb un èmfasi particular en la seguretat. Les nanopartícules poc solubles, agregades, polidisperses i contaminades s'han relacionat amb un augment de ROS i inflamació, la qual cosa subratlla la necessitat d'un disseny meticulós de les nanopartícules per garantir la seva estabilitat, eficàcia i seguretat en contextos biològics. Aquest treball explora la síntesi i caracterització de les nanopartícules de CeO2, oferint una comprensió exhaustiva de les seves propietats fisicoquímiques per guiar el seu ús en sistemes biològics. El perfil farmacocinètic de les nanopartícules de CeO2 s'investiga en models preclínics, incloent-hi perfils d'absorció, distribució, metabolisme i excreció a llarg termini. A més, s'examina l'impacte de les nanopartícules antioxidants en la resposta immunitària innata, centrant-se particularment en la polarització dels macròfags. La investigació s'estén al metabolisme energètic dels macròfags, la funció mitocondrial i la producció de citoquines. En esclarir la relació entre l'estructura i les propietats de les nanopartícules de CeO2 amb la seva eficàcia, i els mecanismes mitjançant els quals els antioxidants modulen les respostes immunitàries, aquesta tesi té com a objectiu impulsar l'aplicació dels nanomaterials en biomedicina, destacant la necessitat de desenvolupar propietats específiques i eines robustes per a la utilització de nanopartícules en tasques terapèutiques sofisticades.

Esta tesis investiga las propiedades antioxidantes de las nanopartículas de Óxido de Cerio (CeO2) en contextos biológicos, enfocándose en los roles de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la regulación del metabolismo energético y su participación en las respuestas inmunitarias. Los radicales libres (altamente reactivos) resultantes de la respiración celular, desempeñan un papel central tanto en el metabolismo como en la inflamación, convirtiéndolos en importantes dianas terapéuticas. La integración de nanomateriales en aplicaciones biológicas presenta desafíos que requieren experiencia interdisciplinaria y una comprensión integral de las propiedades del material, con un énfasis particular en la seguridad. Nanopartículas poco solubles, agregadas, polidispersas y/o contaminadas se han relacionado con un aumento de ROS e inflamación, lo subraya la necesidad de un diseño meticuloso de las nanopartículas para garantizar su estabilidad, eficacia y seguridad en contextos biológicos. Este trabajo explora la síntesis y caracterización de las nanopartículas de CeO2, ofreciendo una comprensión exhaustiva de sus propiedades fisicoquímicas para guiar su uso en sistemas biológicos. El perfil farmacocinético de las nanopartículas de CeO2 se investiga en modelos preclínicos, incluyendo perfiles de absorción, distribución, metabolismo y excreción a largo plazo. Además, se examina el impacto de las nanopartículas antioxidantes en la respuesta inmunitaria innata, centrándose particularmente en la polarización de macrófagos. La investigación se extiende al metabolismo energético de los macrófagos, la función mitocondrial y la producción de citoquinas. Al elucidar la relación entre la estructura y las propiedades de las nanopartículas de CeO2 con su eficacia, y los mecanismos mediante los cuales los antioxidantes modulan las respuestas inmunitarias, esta tesis tiene como objetivo impulsar la aplicación de los nanomateriales en biomedicina, destacando la necesidad de desarrollar propiedades específicas y herramientas robustas para la utilización de nanopartículas en tareas terapéuticas sofisticadas.

This thesis investigates the antioxidant properties of Cerium Oxide (CeO2) nanoparticles (NPs) within biological contexts, focusing on the roles of reactive oxygen species (ROS) in regulating energy metabolism and their intricate involvement in immune responses. ROS, highly reactive free radicals resulting from cellular respiration, play a central role in both metabolism and inflammation, making them important therapeutic targets. The integration of nanomaterials into biological applications presents challenges that require interdisciplinary expertise and a comprehensive understanding of the material properties, with a particular emphasis on nanosafety. Poorly soluble, aggregated, polydisperse, and contaminated samples have been linked to increased ROS and inflammation, underscoring the need for meticulous design of NPs to ensure their stability, efficacy, and safety in biological contexts. This work explores the synthesis and characterization of CeO2 NPs, offering a comprehensive understanding of their physicochemical properties, to guide their use in biological systems. The pharmacokinetic profile of CeO2 NPs is investigated in preclinical models, including long-term absorption, distribution, metabolism, and excretion profiles. Additionally, the impact of antioxidant CeO2 NPs on the innate immune response is examined, particularly focusing on macrophage polarization. The investigation extends to macrophage energy metabolism, mitochondrial function, and cytokine production By elucidating the relationship between the structure and the properties of CeO2 NPs with their effectiveness, and the mechanisms through which antioxidants modulate immune responses, this thesis aims to bridge the gap between nanomaterials and their application in biomedicine, highlighting the need for tailored nanomaterial properties and robust tools for their utilization in sophisticated therapeutic tasks.