Monitorización Inmunológica en Pacientes Tratados con Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario: Identificación de Biomarcadores para la Predicción de Eventos Adversos Inmunomediados

Abstract

Els Inhibidors dels Punts de Control Immunitari o ICIs (de l'anglès, Immune Checkpoint Inhibitors) han transformat l'enfocament en el tractament del càncer durant l'última dècada. Aquests fàrmacs han estat especialment efectius en el tractament de diversos tumors, com el melanoma o el càncer de pulmó, en els quals la supervivència i les taxes de resposta han millorat substancialment. Els ICIs exerceixen el seu efecte antitumoral mitjançant el bloqueig de les senyals inhibidores que regulen l'activitat del sistema immunitari (PD-(L)1, CTLA-4, entre d'altres), permetent així que aquest s'activi i ataqui les cèl·lules canceroses de manera més efectiva. Malgrat la seva eficàcia, aquests tractaments poden produir efectes adversos indesitjats com a conseqüència de l'activació immune que provoquen, als quals s'ha denominat irAEs (de l'anglès, immune-related Adverse Events). Es tracta d'efectes immunomediats que ocorren en al voltant del 80% dels pacients tractats amb ICIs, i que poden ser severs o fins i tot fatals. Els irAEs són esdeveniments molt heterogenis i imprevisibles, que poden afectar diversos òrgans o sistemes, en qualsevol moment durant o després del tractament amb ICIs. El tractament dels irAEs generalment implica l'administració de fàrmacs immunosupressors i/o la suspensió del tractament amb ICIs, la qual cosa pot tenir un impacte negatiu, amb una progressió del tumor en el pacient. Per tant, és fonamental la detecció precoç i una gestió adequada dels irAEs per abordar-los de manera específica i efectiva.

Els mecanismes exactes pels quals es produeixen els irAEs encara no es coneixen amb precisió. Per això, aquesta tesi doctoral pretén caracteritzar els irAEs mitjançant l'estudi de components del sistema immunològic i identificar biomarcadors de diagnòstic i/o pronòstic d'irAEs en pacients amb tumors sòlids tractats amb ICIs. El primer objectiu ha estat estudiar components de la resposta immunitària humoral, específicament la presència d'autoanticossos antinuclears (ANAs), i els seus canvis durant el tractament amb ICIs. El segon objectiu ha estat l'estudi dels nivells de diversos factors solubles relacionats amb la resposta d'IFNγ en tres grups de pacients categoritzats en base al desenvolupament d'irAEs i la seva severitat. S'ha estudiat l'associació entre aquests paràmetres immunològics i paràmetres clínics de l'irAE, incloent-hi freqüència, severitat, moment d'aparició, nombre i tipus d'irAEs desenvolupats. Finalment, mitjançant l'anàlisi de diferents temps pre- i post-tractament s'han identificat, entre els components estudiats, potencials biomarcadors per predir irAEs severs, aplicables en la pràctica clínica.

Los Inhibidores de los puntos de Control Inmunitario o ICIs (del inglés, Immune Checkpoint Inhibitors) han transformado el enfoque en el tratamiento del cáncer durante la última década. Estos fármacos han sido especialmente efectivos en el tratamiento de diversos tumores, como el melanoma o el cáncer de pulmón, en los que la supervivencia y tasas de respuesta han mejorado sustancialmente. Los ICIs ejercen su efecto antitumoral mediante el bloqueo de las señales inhibidoras que regulan la actividad del sistema inmunitario (PD-(L)1, CTLA-4, entre otras), permitiendo así que éste se active y ataque a las células cancerosas de manera más efectiva. A pesar de su eficacia, estos tratamientos pueden producir efectos adversos indeseados como consecuencia a la activación inmune que provocan, a los que se les ha denominado irAEs (del inglés, immune-related Adverse Events). Se trata de eventos inmunomediados que ocurren en alrededor del 80% de los pacientes tratados con ICIs, y que pueden ser severos o incluso fatales. Los irAEs son eventos muy heterogéneos e impredecibles, que pueden afectar a diversos órganos o sistemas, en cualquier momento durante o tras el tratamiento con ICIs. El tratamiento de los irAEs generalmente implica la administración de fármacos inmunosupresores y/o la suspensión del tratamiento con ICIs, lo que puede tener un impacto negativo, con una progresión del tumor en el paciente. Por lo tanto, es fundamental la detección temprana y un manejo adecuado de los irAEs para abordarlos de manera específica y efectiva.

Los mecanismos exactos por los que se producen los irAEs aún no se conocen con precisión. Por ello, esta tesis doctoral pretende caracterizar los irAEs mediante el estudio de componentes del sistema inmunológico e identificar biomarcadores de diagnóstico y/o pronóstico de irAEs en pacientes con tumores sólidos tratados con ICIs. El primer objetivo ha sido estudiar componentes de la respuesta inmunitaria humoral, específicamente la presencia de autoanticuerpos antinucleares (ANAs), y sus cambios durante el tratamiento con ICIs. El segundo objetivo ha sido el estudio de los niveles de diversos factores solubles relacionados con la respuesta de IFNγ en tres grupos de pacientes categorizados en base al desarrollo de irAEs y su severidad. Se ha estudiado la asociación entre estos parámetros inmunológicos y parámetros clínicos del irAE, incluyendo frecuencia, severidad, momento de aparición, número y tipo de irAEs desarrollados. Por último, mediante el análisis de diferentes tiempos pre- y post-tratamiento se han identificado, entre los componentes estudiados, potenciales biomarcadores para precedir irAEs severos, aplicables en la práctica clínica.

Immune Checkpoint Inhibitors or ICIs have transformed the approach to cancer treatment over the past decade. These drugs have been particularly effective in treating various tumors, such as melanoma and lung cancer, where survival and response rates have substantially improved. ICIs exert their antitumor effect by blocking inhibitory signals that regulate the activity of the immune system (PD-(L)1, CTLA-4, among others), thereby allowing the immune system to activate and attack cancer cells more effectively. Despite their efficacy, these treatments can produce undesired adverse effects as a consequence of the immune activation they provoke, referred to as irAEs (immune-related Adverse Events). These are immune-mediated effects that occur in about 80% of patients treated with ICIs, and can be severe or even fatal. irAEs are highly heterogeneous and unpredictable events that can affect various organs or systems at any time during or after treatment with ICIs. The treatment of irAEs generally involves the administration of immunosuppressive drugs and/or the suspension of ICI treatment, which can have a negative impact by causing tumor progression in the patient. Therefore, early detection and proper management of irAEs are crucial to address them specifically and effectively.

The exact mechanisms by which irAEs occur are not yet precisely known. Therefore, this doctoral thesis aims to characterize irAEs by studying components of the immune system and identifying diagnostic and/or prognostic biomarkers of irAEs in patients with solid tumors treated with ICIs. The first objective was to study components of the humoral immune response, specifically the presence of antinuclear autoantibodies (ANAs), and their changes during ICI treatment. The second objective was to study the levels of various soluble factors related to the IFNγ response in three groups of patients categorized based on the development and severity of irAEs. The association between these immunological parameters and clinical parameters of irAEs, including frequency, severity, onset time, number, and type of irAEs developed, was analyzed. Finally, through the analysis of different pre- and post-treatment times, potential biomarkers were identified among the studied components to predict severe irAEs, applicable in clinical practice.