Estudio y utilidad clínica de los biomarcadores sanguíneos en el diagnóstico del Ataque Isquémico Transitorio

Abstract

L'Atac Isquèmic transitori (AIT) és un esdeveniment vascular breu caracteritzat per l'obstrucció o reducció temporal del flux sanguini a una part del cervell, cosa que provoca una disfunció neurològica transitòria sense produir un infart perceptible. Tot i la seva naturalesa efímera, l'AIT planteja un important problema de salut pública a causa de la seva associació amb un risc més gran d'ictus posterior. En aquest context el diagnòstic i el tractament ràpid són crucials, ja que fins al 80% dels ictus que segueixen una AIT es poden prevenir.

Diagnosticar amb precisió un AIT planteja dificultats, sobretot degut a l'evolució dels coneixements sobre la seva definició i al solapament amb altres afeccions que imiten els símptomes. En aquest sentit, els biomarcadors sanguinis han sorgit com a eines potencials per millorar el diagnòstic, l'estratificació del risc i la individualització del tractament en pacients AIT.

Aquesta tesi doctoral té com a objectiu avaluar possibles biomarcadors que aportin valor al diagnòstic clínic preciós d'AIT, emprant tècniques de laboratori com a immunoassajos (ELISAS) i l'ús de Proves de Laboratori al lloc d'Assistència (POCT sigles en anglès de Point of care test) ). Els objectius específics daquesta tesi van ser: 1) Avaluar un panell de biomarcadors per al diagnòstic precoç de lAIT. 2) Avaluar H-FABP com a marcador per al diagnòstic precís d'AIT davant d'un esdeveniment que simula un ictus. 3) Avaluar H-FABP com a marcador per identificar lesions isquèmiques a la ressonància.

Per assolir els objectius anteriorment descrits, aquesta tesi doctoral utilitza mostres de sang de dos cohorts diferents. La primera cohort va provenir de l'estudi multicentre StrokeChip dut a terme l'any 2022, i la segona cohort prové d'una col·lecció de mostres emmagatzemades a la Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), que comptaven amb dades d'imatge potenciada en difusió ( DWI per les sigles en anglès - Diffusion weighted image-) en ressonància magnètica (RM).

Els resultats del primer estudi van mostrar que Apo-CIII, IL-6 i vWF van ser els més eficaços per discriminar els AIT dels imitadors després de l'ajust per variables clíniques. L'àrea sota la corba ROC (AUC) va ser de 0,73 per a ApoC-III; 0,74 per a IL-6; 0,74 per a vWF; i 0,72 per al model clínic. La prova de raó de versemblança va indicar que aquests biomarcadors tenien millor ajust que el model clínic per si sol: Apo-CIII (p ≤ 0,031), IL-6 (p ≤ 0,030), i vWF (p ≤ 0,040). Els resultats del PanelomiX indiquen els següents punts de cohort per a les variables numèriques del model final Apo-CIII >132,29 ng/mL , IL-6 >5,45 pg/mL , vWF <280,09%, puntuació NIHSS >4 ,5 i edat >41,5 anys amb una sensibilitat del 100% i una especificitat del 28% per distingir els AIT dels mímics, sent un cas positiu quan dos dels criteris es compleix.

Els resultats del segon estudi van revelar que els nivells d'H-FABP més elevats estaven en els individus amb AIT en comparació dels mímics [3,10 ng/mL (IQR 2,13-4,78) davant 1,70 ng/ mL (RIC 1,23-2,38)] (p<0,001). El rendiment diagnòstic d'H-FABP, avaluat mitjançant l'AUC, va ser de 0,83 (IC del 95%: 0,76-0,90) per al model final, cosa que indica una bona capacitat discriminativa. El PanelomiX va determinar un punt de tall combinat de >1,85 ng/ml per a H-FABP, edat >42,5 anys i NIHSS basal >3,5 amb una sensibilitat del 100% i una especificitat del 23,30%.

Conclusions: Els estudis presentats en aquesta tesi indiquen que els biomarcadors sanguinis, especialment Apo-CIII, IL-6, vWF i H-FABP, poden millorar significativament el diagnòstic precoç i precís de l'AIT, diferenciant-lo d'altres condicions que n'imiten els símptomes. A més, encara que les tècniques de mesurament de biomarcadors continuen plantejant dificultats, les proves al punt d'atenció sanitària

El Ataque Isquémico transitorio (AIT) es un evento vascular breve caracterizado por la obstrucción o reducción temporal del flujo sanguíneo a una parte del cerebro, lo que provoca una disfunción neurológica transitoria sin producir un infarto perceptible. A pesar de su naturaleza efímera, el AIT plantea un importante problema de salud pública debido a su asociación con un mayor riesgo de ictus posterior. En este contexto el diagnóstico y el tratamiento rápido son cruciales, ya que hasta el 80% de los ictus que siguen a una AIT pueden prevenirse.

Diagnosticar con precisión un AIT plantea dificultades, sobre todo debido a la evolución de los conocimientos sobre su definición y al solapamiento con otras afecciones que imitan sus síntomas. En este sentido, los biomarcadores sanguíneos han surgido como herramientas potenciales para mejorar el diagnóstico, la estratificación del riesgo y la individualización del tratamiento en pacientes AIT.

Esta tesis doctoral tiene como objetivo evaluar posibles biomarcadores que aporten valor al diagnóstico clínico precioso de AIT, empleando técnicas de laboratorio como inmunoensayos (ELISAS) y el uso de Pruebas de Laboratorio en el lugar de Asistencia (POCT siglas en inglés de Point of care test). Los objetivos específicos de esta tesis fueron: 1) Evaluar un panel de biomarcadores para el diagnóstico precoz del AIT. 2) Evaluar H-FABP como marcador para el diagnóstico preciso de AIT frente a un evento que simula un ictus. 3) Evaluar H-FABP como marcador para identificar lesiones isquémicas en la resonancia.

Para alcanzar los objetivos anteriormente descritos, esta tesis doctoral utiliza muestras de sangre de dos cohortes diferentes. La primera cohorte provino del estudio multicentro StrokeChip llevado a cabo en el año 2022, y la segunda cohorte proviene de una colección de muestras almacenadas en el Vall d`Hebron Institut de Recerca (VHIR), que contaban con datos de imagen potenciada en difusión (DWI por sus siglas en inglés - Diffusion weighted image-) en resonancia magnética (RM).

Los resultados del primer estudio mostraron que Apo -CIII, IL-6 y vWF fueron los más eficaces para discriminar a los AIT de los imitadores tras el ajuste por variables clínicas. El área bajo la curva ROC (AUC) fue de 0,73 para ApoC-III; 0,74 para IL-6; 0,74 para vWF; y 0,72 para el modelo clínico. La prueba de razón de verosimilitud indicó que estos biomarcadores tenían mejor ajuste que el modelo clínico por sí solo: Apo-CIII (p ≤ 0,031), IL-6 (p ≤ 0,030), y vWF (p ≤ 0,040). Los resultados del PanelomiX indican los siguientes puntos de cohorte para las variables numéricas del modelo final Apo-CIII >132,29 ng/ mL , IL-6 >5,45 pg / mL , vWF <280,09%, puntuación NIHSS >4,5 y edad >41,5 años con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 28% para distinguir los AIT de los mímicos, siendo un caso positivo cuando dos de los criterios se cumple.

Los resultados del segundo estudio revelaron que los niveles de H-FABP más elevados estaban en los individuos con AIT en comparación con los mímicos [3,10 ng/ mL (IQR 2,13-4,78) frente a 1,70 ng/ mL (RIC 1,23-2,38)] (p<0,001). El rendimiento diagnóstico de H-FABP, evaluado mediante el AUC, fue de 0,83 (IC del 95%: 0,76-0,90) para el modelo final, lo que indica una buena capacidad discriminativa. El PanelomiX determinó un punto de corte combinado de >1,85 ng/ml para H-FABP, edad >42,5 años y NIHSS basal >3,5 con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 23,30%.

Conclusiones: Los estudios presentados en esta tesis indican que los biomarcadores sanguíneos, especialmente Apo-CIII, IL-6, vWF y H-FABP, pueden mejorar significativamente el diagnóstico precoz y preciso del AIT, diferenciándolo de otras condiciones que imitan sus síntomas. Además, aunque las técnicas de medición de biomarcadores

Transient ischemic attack (TIA) is a brief vascular event characterized by temporary obstruction or reduced blood flow to a part of the brain, causing transient neurological dysfunction without producing a perceptible infarct. Despite its ephemeral nature, TIA poses a significant public health problem due to its association with an increased risk of subsequent stroke. In this context, prompt diagnosis and treatment are crucial, as up to 80% of strokes following a TIA can be prevented.

Accurately diagnosing a TIA poses difficulties, mainly due to evolving knowledge about its definition and overlap with other conditions that mimic its symptoms. In this regard, blood biomarkers have emerged as potential tools to improve diagnosis, risk stratification, and individualization of treatment in TIA patients.

This PhD thesis aims to evaluate potential biomarkers that add value to the early clinical diagnosis of TIA using laboratory techniques such as immunoassays (ELISA) and the use of Point-of-Care Laboratory Tests (POCT). The specific objectives of this thesis were: 1) To evaluate a panel of biomarkers for the early diagnosis of TIA. 2) To evaluate H-FABP as a marker for accurately diagnosing TIA versus a stroke-like event. 3) To evaluate H-FABP as a marker to identify ischemic lesions on MRI.

To achieve the objectives described above, this PhD thesis uses blood samples from two different cohorts. The first cohort came from the multicenter StrokeChip study conducted in 2022, and the second cohort comes from a collection of samples stored at the Vall d`Hebron Research Institute (VHIR), which had diffusion-weighted imaging (DWI) data on magnetic resonance imaging (MRI).

The first study's results showed that Apo-CIII, IL-6, and vWF were the most effective in discriminating TIAs from mimics after adjustment for clinical variables. The area under the ROC curve (AUC) was 0.73 for ApoC-III, 0.74 for IL-6, 0.74 for vWF, and 0.72 for the clinical model. The likelihood ratio test indicated that these biomarkers had better fit than the clinical model alone: Apo-CIII (p ≤ 0.031), IL-6 (p ≤ 0.030), and vWF (p ≤ 0.040). The PanelomiX results indicate the following cohort points for the final model numerical variables Apo-CIII >132.29 ng/mL, IL-6 >5.45 pg/mL, vWF <280.09%, NIHSS score >4.5, and age >41.5 years with a sensitivity of 100% and a specificity of 28% to distinguish TIAs from mimics, with a positive case being when two of the criteria are met.

The results of the second study revealed that H-FABP levels were higher in individuals with TIA compared to mimics [3.10 ng/mL (IQR 2.13-4.78) vs. 1.70 ng/mL (IQR 1.23-2.38)] (p<0.001). The diagnostic performance of H-FABP, assessed by AUC, was 0.83 (95% CI: 0.76-0.90) for the final model, indicating good discriminatory ability. PanelomiX determined a combined cutoff of >1.85 ng/mL for H-FABP, age >42.5 years, and baseline NIHSS >3.5 with a sensitivity of 100% and specificity of 23.30%.

Conclusions: The studies presented in this thesis indicate that blood biomarkers, especially Apo-CIII, IL-6, vWF, and H-FABP, can significantly improve TIA's early and accurate diagnosis, differentiating it from other conditions that mimic its symptoms. Furthermore, although biomarker measurement techniques remain challenging, point-of-care testing promises to improve accessibility and efficacy, and the results of the second cohort, therefore, support the potential use of POCT in emergency departments and primary care settings. However, the results of this work are preliminary, and further research with larger samples is required to validate these findings and establish their definitive clinical utility.