Precision therapy for liver cancer: new targeted therapeutic strategies in hepatocellular carcinoma and hepatoblastoma

Abstract

[eng] Hepatocellular Carcinoma represents 90% of the primary liver cancer cases diagnosed in adults and 50-60% of HCC patients will ultimately be exposed to systemic therapies. Therapeutic strategies with combinations with immune-checkpoint inhibitors (ICIs) are currently the first-line therapies approved for advanced HCC3,4, although only 35% of treated patients achieve objective responses. CTNNB1 mutations are present in 30% of HCC tumors, being CTNNB1 the second most commonly mutated gene in HCC6. However, β-catenin mutant tumors are currently unactionable with precision medicine. Furthermore, CTNNB1 mutations have been linked to a lack of immune cells infiltration in HCC7 and therefore these tumors would be candidates to be resistant to immunotherapies. In preclinical models, CTNNB1 mutations and the subsequent activation of the WNT/β-catenin pathway have been linked to tumor immune escape and ICIs resistance through the downregulation of the CCL5 expression and impairment of DC 97,98. β-catenin signaling also downregulates the expression of NKG2D ligands, influencing MHC-independent immune responses mediated by NK cells,117. Therefore, selective inhibitors for β-catenin mutant HCC tumors are urgently awaited. On the other hand, hepatoblastoma represents the most common primary liver cancer form of childhood. During the last decades, the use of adjuvant and neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy has considerably improved clinical outcomes after resection186, but the 3-year recurrence free-survival is only 34%9. Furthermore, chemotherapy regiments are associated with sever and lifelong secondary effects, such as ototoxicity and cardiomyopathy, which have impactful consequences for pediatric patients. Several studies have defined the main molecular characteristics of HB11–14, but despite these efforts, there are still no available targeted therapies for HB. Thus, there is an urgent need for the identification of novel actionable drivers and the development of new treatment strategies for HB patients.

HYPOTHESES: 1. In HCC, the identification of novel molecules capable of inhibiting the β-catenin pathway will lead to the development of potent anti-tumor therapeutic strategies for HCC tumors harboring CTNNB1 mutations, providing a new precision therapeutic option for a population that lacks selective therapies and potentially rescuing immune desert tumors that do not respond to standard immunotherapy-based treatments.

2. In HB, the discovery of novel targetable drivers will point to novel selective treatments with superior anti-tumor effects and better tolerated compared to the standard-of- care platin-based chemotherapy, leading to the implementation of molecular targeted therapies in HB.

AIMS: Taking into account the background and hypotheses presented above, the aims of this doctoral thesis are: Aim #1. To identify novel molecules capable of inhibiting the β-catenin pathway in hepatocellular carcinoma, understand their mechanism of action, and demonstrate their selective anti-tumor effects in CTNNB1-mutant preclinical models of hepatocellular carcinoma (cell lines, organoids and murine models). Aim #2. To identify novel targetable drivers in hepatoblastoma, assess their frequency, understand the mechanisms of aberrant activation, and use preclinical models of hepatoblastoma to investigate their potential modulation as a novel precision therapeutic approach.

[cat] INTRODUCCIÓ: El càncer de fetge és el sisè càncer més diagnosticat globalment i la tercera causa de mort relacionada amb càncer. El carcinoma hepatocel·lular (CHC) representa el 90% dels casos en adults. En l’actualitat, el 50-60% dels pacients són tractats amb teràpies sistèmiques, que inclouen combinacions de fàrmacs amb immunoteràpia. Malgrat l’eficàcia d’aquestes teràpies en CHC avançat, només el 35% dels pacients responen, destacant la necessitat d’identificar nous tractaments. La via de WNT/catenina-β és una de les vies més freqüentment sobre-activades en el CHC, principalment per mutacions en els gens CTNNB1 (prevalença, 25%) i AXIN1 (10%). Aquesta activació està associada a un microambient tumoral d’exclusió de cèl·lules immunitàries i a resistència a immunoteràpies. Actualment, no hi ha inhibidors aprovats per la via WNT/catenina-β, per tant, identificar inhibidors selectius per aquesta via és una necessitat mèdica urgent. L’hepatoblastoma (HB) és el càncer hepàtic més comú en infants, i el tractament estàndard inclou la quimioteràpia, amb una supervivència lliure de recurrència del 34% i importants efectes secundaris. Tot i que diversos estudis han definit les principals característiques moleculars de l’HB, encara no hi ha teràpies dirigides disponibles, per tant, cal identificar dianes terapèutiques en HB que puguin ser modulades.

HIPÒTESIS: 1. En CHC, la identificació d’inhibidors de la via WNT/catenina-β comportarà el desenvolupament de teràpies amb efectes antitumorals potents en tumors amb mutacions a CTNNB1, essent una nova opció terapèutica per a una població sense teràpies de precisió. 2. En HB, la identificació de noves dianes terapèutiques guiarà cap a tractaments selectius més eficients i més ben tolerats que la quimioteràpia, comportant la implementació de teràpies moleculars dirigides en HB.

OBJECTIUS: 1. Identificar noves molècules capaces d’inhibir la via WNT/catenina-β en CHC, comprendre el seu mecanisme d’acció i descriure els seus efectes antitumorals en models preclínics de CHC amb mutacions a CTNNB1. 2. Identificar noves dianes terapèutiques en HB i investigar els efectes de la seva modulació en models preclínics.