Testing Hypotheses in Schizophrenia and Related Psychoses: From Genetic Underpinnings to Real-World Evidence

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Schizophrenia is one of the most complex and severe mental illnesses, affecting approximately 1% of the world's population. Characterized by a diversity of symptoms and a chronic course that often results in significant functional impairment, schizophrenia poses particular challenges in terms of both diagnosis and treatment. Despite multiple investigations, the precise pathophysiological mechanisms are still not fully understood, and current treatments are often suboptimal. HYPOTHESIS: 1. Individuals with a higher burden of polygenic risk score (PRS) for schizophrenia will present with more severe clinical symptoms and a greater likelihood of requiring clozapine treatment. 2. Most patients with schizophrenia in the real world would not be eligible to participate in standard randomized clinical trials (RCTs) due to common exclusion criteria, and these excluded patients will have worse outcomes over the course of their illness. 3. Long-acting injectable antipsychotics are more effective in preventing relapse in real-world settings compared to oral formulations. 4. The prevalence of neuroimaging alterations in patients with early-onset psychosis (<18 years) is higher than in community controls. 5. People with mental disorders are tested for COVID-19 less often than people without mental disorders. OBJECTIVES: 1. To examine whether PRS for schizophrenia can stratify people with schizophrenia and related psychoses based on their clinical severity. 2. To describe the characteristics of the real-world schizophrenia population that is not represented in traditional RCTs due to exclusion criteria and to compare their clinical outcomes with those of RCTs-eligible patients. 3. To compare the efficacy and effectiveness of antipsychotics for the prevention of relapse in schizophrenia, synthesizing data from RCTs and real-world evidence, with a particular focus on long-acting formulations versus their oral formulations.

4. To assess the prevalence and significance of brain magnetic resonance imaging (MRI) abnormalities in patients with early-onset psychosis (<18 years) compared to community-based controls. 5. People with mental disorders are tested for COVID-19 less often than people without mental disorders, and they test positive more often compared to people without mental disorders.

[cat] INTRODUCCIÓ: L'esquizofrènia és una de les malalties mentals més complexes i severes, afectant aproximadament l'1% de la població mundial. Caracteritzada per una diversitat de símptomes i un curs crònic que sovint resulta en deteriorament funcional significatiu, l' esquizofrènia planteja desafiaments particulars tant en termes de diagnòstic com de tractament. Malgrat extenses investigacions, els mecanismes patofisiològics precisos encara no es comprenen completament, i els tractaments actuals són sovint subòptims. HIPÒTESIS: 1. Els individus amb més càrrega de puntuació de risc poligènic (PRS) per a esquizofrènia presentaran símptomes clínics més greus i una major probabilitat de requerir tractament amb clozapina. 2. La majoria dels pacients amb esquizofrènia en el món real no serien elegibles per participar en assajos clínics aleatoritzats (RCTs) estàndard a causa de criteris d'exclusió comuns, i aquests pacients exclosos tindran pitjors resultats en el curs de la seva malaltia. 3. Els antipsicòtics injectables d' acció prolongada tenen una major efectivitat en la prevenció de recaigudes en entorns del món real en comparació amb les formulacions orals. 4. La prevalença d'alteracions neuroimaginològiques en pacients amb trastorns psicòtics d'inici primerenc (<18 anys) és més gran que en controls comunitaris. 5. Les persones amb trastorns mentals se sotmeten a proves de COVID-19 amb menys freqüència que les persones sense trastorns mentals, i resultarien positiu més sovint en comparació amb persones sense trastorns mentals. OBJECTIUS: 1. Examinar si el PRS per a esquizofrènia pot estratificar els pacients amb esquizofrènia i psicosi relacionades basant-se en la seva gravetat clínica. 2. Descriure les característiques de la població amb esquizofrènia del món real que no està representada en els RCTs tradicionals a causa de criteris d' exclusió i comparar els seus resultats clínics amb els de pacients elegibles per a RCTs. 3. Comparar l' eficàcia i efectivitat dels antipsicòtics per a la prevenció de recaigudes en esquizofrènia, sintetitzant dades de RCTs i evidència del món real, amb un enfocament particular en formulacions d' acció prolongada versus les seves formulacions orals. 4. Avaluar la prevalença i significança d'alteracions en imatges per ressonància magnètica (MRI) cerebral en pacients amb psicosi d'inici primerenc (<18 anys) en comparació amb controls comunitaris. 5. Descriure l'associació entre la freqüència de proves de COVID-19 i taxes de positivitat en individus amb trastorns mentals comparat amb aquells sense trastorns mentals.

[spa] INTRODUCCIÓN: La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales más complejas y severas, afectando a aproximadamente el 1% de la población mundial. Caracterizada por una diversidad de síntomas y un curso crónico que a menudo resulta en deterioro funcional significativo, la esquizofrenia plantea desafíos particulares tanto en términos de diagnóstico como de tratamiento. A pesar de múltiples investigaciones, los mecanismos fisiopatológicos precisos aún no se comprenden completamente, y los tratamientos actuales son a menudo subóptimos. HIPÓTESIS: 1. Los individuos con mayor carga de puntaje de riesgo poligénico (PRS) para esquizofrenia presentarán síntomas clínicos más graves y una mayor probabilidad de requerir tratamiento con clozapina. 2. La mayoría de los pacientes con esquizofrenia en el mundo real no serían elegibles para participar en ensayos clínicos aleatorizados (RCTs) estándar debido a criterios de exclusión comunes, y estos pacientes excluidos tendrán peores resultados en el curso de su enfermedad. 3. Los antipsicóticos inyectables de acción prolongada tienen una mayor efectividad en la prevención de recaídas en entornos del mundo real en comparación con las formulaciones orales. 4. La prevalencia de alteraciones neuroimaginológicas en pacientes con psicosis de inicio temprano (<18 años) es mayor que en controles comunitarios. 5. Las personas con trastornos mentales se someten a pruebas de COVID-19 con menos frecuencia que las personas sin trastornos mentales. OBJETIVOS: 1. Examinar si el PRS para esquizofrenia puede estratificar a los pacientes con esquizofrenia y psicosis relacionadas basándose en su gravedad clínica. 2. Describir las características de la población con esquizofrenia del mundo real que no está representada en los RCTs tradicionales debido a criterios de exclusión y comparar sus resultados clínicos con los de pacientes elegibles para RCTs. 3. Comparar la eficacia y efectividad de los antipsicóticos para la prevención de recaídas en esquizofrenia, sintetizando datos de RCTs y evidencia del mundo real, con un enfoque particular en formulaciones de acción prolongada versus sus formulaciones orales.

4. Evaluar la prevalencia y significancia de alteraciones en imágenes por resonancia magnética (MRI) cerebral en pacientes con psicosis de inicio temprano (<18 años) en comparación con controles comunitarios. 5. Las personas con trastornos mentales se someten a pruebas de COVID-19 con menos frecuencia que las personas sin trastornos mentales, y dan positivo más a menudo en comparación con personas sin trastornos mentales.