Desenvolupament d’una estratègia de teràpia gènica pel tractament de l’Acidúria Glutàrica tipus I

Abstract

[cat] L'acidúria glutàrica tipus I (GA-I) és un trastorn metabòlic hereditari poc comú a les vies catabòliques de la lisina, la hidroxilisina i el triptòfan. És causada per la deficiència de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). El defecte enzimàtic dóna com a resultat l' acumulació d' àcid glutàric, àcid 3-hidroxiglutàric i glutarilcarnitina en teixits i fluids corporals. Clínicament, els pacients GA-I presenten macrocefàlia, distonia progressiva i discinèsia. La restricció de lisina en la dieta, la suplementació amb carnitina i el tractament d'emergència intensificat durant el catabolisme són eficaços per a algunes persones. Lamentablement, un terç dels nens afectats no responen a la teràpia i experimenten danys cerebrals irreversibles. Hem explorat la viabilitat de la teràpia gènica in vivo en el model preclínic de la malaltia, els ratolins Gcdh -/-, després d'una administració intravascular d'AAV-GCDH en ratolins adults i nounats. L'administració en adults va donar com a resultat la restauració de l'expressió de GCDH i l'activitat enzimàtica en els teixits perifèrics, especialment al fetge i el ronyó, però molt lleument al cervell. L'aplicació del vector terapèutic en ratolins nounats va restablir l'expressió de GCDH al cervell que es va mantenir durant almenys sis mesos després del tractament. Curiosament, quan els ratolins van ser exposats a una sobrecàrrega de lisina per millorar la gravetat de la malaltia, el tractament amb AAV-GCDH va millorar el fenotip en reduir el contingut de metabòlits tòxics al cervell i millorar el dany neuropatològic. A més, mentre que el 50% dels ratolins Gcdh -/- no tractats van sucumbir a una dieta rica en lisina, la teràpia amb AAV-GCDH va restablir la supervivència en el 100% dels ratolins. En resum, aquestes dades suggereixen que la teràpia gènica mediada per AAV pot prevenir les conseqüències devastadores de GA-I.

[spa] La aciduria glutárica tipo I (GA-I) es un trastorno metabólico hereditario poco común en las vías catabólicas de la lisina, la hidroxilisina y el triptófano. Es causada por la deficiencia de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). El defecto enzimático da como resultado la acumulación de ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico y glutarilcarnitina en tejidos y fluidos corporales. Clínicamente, los pacientes GA-I presentan macrocefalia, distonía progresiva y discinesia. La restricción de lisina en la dieta, la suplementación con carnitina y el tratamiento de emergencia intensificado durante el catabolismo son eficaces para algunas personas. Lamentablemente, un tercio de los niños afectados no responden a la terapia y experimentan daños cerebrales irreversibles. Hemos explorado la viabilidad de la terapia génica in vivo en el modelo preclínico de la enfermedad, los ratones Gcdh -/-, tras una administración intravascular de AAV-GCDH en ratones adultos y recién nacidos. La administración en adultos dio como resultado la restauración de la expresión de GCDH y la actividad enzimática en los tejidos periféricos, especialmente en el hígado y el riñón, pero muy levemente en el cerebro. La aplicación del vector terapéutico en ratones recién nacidos restableció la expresión de GCDH en el cerebro que se mantuvo durante al menos seis meses después del tratamiento. Curiosamente, cuando los ratones fueron expuestos a una sobrecarga de lisina para mejorar la gravedad de la enfermedad, el tratamiento con AAV-GCDH mejoró el fenotipo al reducir el contenido de metabolitos tóxicos en el cerebro y mejorar el daño neuropatológico. Además, mientras que el 50% de los ratones Gcdh -/- no tratados sucumbieron a una dieta rica en lisina, la terapia con AAV-GCDH restableció la supervivencia en el 100% de los ratones. En resumen, estos datos sugieren que la terapia génica mediada por AAV puede prevenir las consecuencias devastadoras de GA-I.

[eng] Glutaric aciduria type I (GA-I) is a rare inherited metabolic disorder in the catabolic pathways of lysine, hydroxylysine, and tryptophan. It is caused by glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH) deficiency. The enzyme defect results in the accumulation of glutaric acid, 3-hydroxyglutaric acid, and glutarylcarnitine in body tissues and fluids. Clinically, GA-I patients present with macrocephaly, progressive dystonia, and dyskinesia. Dietary lysine restriction, carnitine supplementation, and intensified emergency treatment during catabolism are effective for some people. Unfortunately, one-third of affected children do not respond to therapy and experience irreversible brain damage. We have explored the feasibility of in vivo gene therapy in the preclinical model of the disease, Gcdh -/- mice, following intravascular administration of AAV-GCDH in adult and newborn mice. Administration in adults resulted in restoration of GCDH expression and enzyme activity in peripheral tissues, especially in the liver and kidney, but very mildly in the brain. Application of the therapeutic vector in newborn mice restored GCDH expression in the brain that was maintained for at least six months after treatment. Interestingly, when mice were exposed to lysine overload to improve disease severity, treatment with AAV-GCDH improved phenotype by reducing the content of toxic metabolites in the brain and improving neuropathological damage. In addition, while 50% of untreated Gcdh mice succumbed to a diet rich in lysine, AAV-GCDH therapy restored survival in 100% of the mice. In summary, these data suggest that AAV-mediated gene therapy can prevent the devastating consequences of GA-I.