Quimioprevención, inmunoterapia y guias de práctica clínica en cáncer de pulmón

Abstract

Introducció: El càncer de pulmó és el càncer més comú al món i principal causa de mort per càncer. És una patologia complexa i heterogènia que involucra tant factors genètics, ambientals, immunològics, microbiològics i la resposta individual dels pacients. Així, el diagnòstic i el tractament plantegen molts desafiaments per a la salut pública i la pràctica clínica. Objectius: L'objectiu general d'aquesta tesi doctoral és determinar quina és l'evidència disponible a l'àmbit de la Quimioprevenció, Immunoteràpia i la qualitat de les recomanacions terapèutiques al càncer de pulmó. Mètodes: Es van fer 3 estudis corresponents a dues revisions sistemàtiques i una avaluació de la qualitat de les guies de pràctica clínica. Els tres estudis d’aquesta tesi es van centrar en el càncer de pulmó. (Estudi 1: Determinar l'evidència a l'àmbit de la Quimioprevenció, amb la revisió sistemàtica de fàrmacs per a la prevenció del càncer de pulmó en persones sanes). (Estudi 2: Determinar l'evidència a l'àmbit de la Immunoteràpia, amb la realització d'una revisió sistemàtica en vacunes terapèutiques per al càncer de pulmó de cèl•lules no petites avançat). (Estudi 3: Determinar la qualitat de les guies de pràctica clínica sobre el tractament del càncer de pulmó de cèl•lules no petites (NSCLC) i descriure'n les recomanacions). Resultats: A l'estudi 1 es va realitzar una revisió sistemàtica que va incloure 12 estudis en què es va assignar a adults sans, suplements vitamínics o minerals comparats amb placebo i seguiment a llarg termini, per avaluar el risc de desenvolupar càncer de pulmó. Els resultats mostren que cap dels tractaments comparats amb placebo no ha mostrat una diferència en el risc d'incidència o mortalitat per càncer de pulmó en persones sanes. Als fumadors i les persones exposades a l'asbest, la vitamina A augmenta la incidència del càncer de pulmó, la mortalitat per càncer de pulmó i la mortalitat per totes les causes. La vitamina C augmenta la incidència del càncer de pulmó a les dones. La vitamina E augmenta el risc de patir accidents cerebrovasculars hemorràgics. La certesa de l'evidència és alta per a les comparacions següents amb placebo: vitamina A, vitamina E, seleni i combinacions de vitamines A, C, E, seleni i zinc. A l'estudi 2 es va realitzar una revisió sistemàtica que incloc a participants majors de 18 anys amb diagnòstic histològic, NSCLC en estadi avançat (estadis IIIB o IV). Es van trobar 10 estudis amb 2177 participants amb CPCNP avançat. Es van avaluar set tipus diferents de vacunes. Tres vacunes es van avaluar en dos estudis cadascuna: La vacuna TG4010 basada en un vector, la vacuna contra el factor de creixement epidèrmic i racotumomab. Les quatre vacunes restants es van avaluar en un únic estudi. Els resultats trobats mostren que cap de les vacunes va augmentar el temps de supervivència dels participants, excepte el racotumomab, lleugerament en 1,4 mesos. De la mateixa manera, cap de les vacunes va millorar el temps de supervivència sense progressió, excepte la TG4010, que podria augmentar-lo lleugerament en 0,8 mesos. Les set vacunes analitzades en gran mesura semblen segures quant a efectes adversos greus excepte la vacuna SLR172 que, afegida a quimioteràpia, va augmentar la proporció de persones que van presentar almenys un episodi advers greu. La certesa de l'evidència va variar de moderada a molt baixa per a les diferents vacunes i desenllaços avaluats, principalment perquè els estudis eren petits i no hi va haver prou estudis per estar segurs dels resultats. A l'estudi 3 es va avaluar críticament la qualitat metodològica de les recomanacions de les guies de pràctica clínica. Es van incloure GPC amb recomanacions per la tractament del càncer de pulmó no microcític primari o metastàtic en persones de 18 anys o més. La qualitat metodològica de cada GPC va ser determinada de forma independent per tres avaluadors utilitzant l'instrument AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II). Es van seleccionar vint-i-dues guies. L'acord entre els avaluadors va ser molt bo. Les puntuacions mitjanes per domini AGREE II van ser: abast i propòsit 90,7% (que van del 64,8% al 100%), participació dels grups d'interès 76,9% (entre el 27,8% i el 96, 3%), rigor del desenvolupament 80,9% (oscil•là entre el 27,1% i el 92,4%), claredat de presentació 89,8% (que van del 50% al 100%), aplicabilitat 46,5% (rang del 12,5% al 87,5%) i independència editorial 91,7% (que van del 27,8% al 100%). Entre totes les GPC avaluades, sis van ser “recomanades” pels revisors per a ús a clínica, 12 GPC van ser recomanades amb modificacions i quatre GPC no van ser recomanades. La mitjana de la taxa global va ser de 5 (mínim 3, màxim 6) punts. Conclusió: A l'àmbit de la Quimioprevenció, no hi ha evidència que els suplements de vitamines A, C, E, D, o seleni, sols o en diferents combinacions, previnguin la incidència ni la mortalitat del càncer de pulmó en persones sanes i en alguns grups de persones exposades, es van detectar efectes nocius. A l'àmbit de la Immunoteràpia, les vacunes terapèutiques per la càncer de pulmó de cèl•lules no petites avançat no milloren la supervivència general, ni la supervivència sense progressió, o ho fan en un grau mínim. Aquestes conclusions s'han d'interpretar amb cautela, ja que l'evidència de certesa molt baixa a moderada impedeix establir conclusions sòlides, moltes vacunes es van avaluar en un únic estudi amb pocs participants i esdeveniments. En l'avaluació de la qualitat de les guies de pràctica clínica, que inclouen recomanacions sobre les teràpies per la NSCLC generalment no proporcionen informació explícita sobre fonts de finançament, informes de costos, barreres, facilitadors, materials addicionals i altres factors clau per garantir l'aplicació de recomanacions.

Introducción: El cáncer de pulmón es el cáncer más común en el mundo y principal causa de muerte por cáncer. Es una patología compleja y heterogénea que involucra tantos factores genéticos, ambientales, inmunológicos, microbiológicos y la respuesta individual de los pacientes. Así el diagnóstico y el tratamiento, plantean muchos desafíos para la salud pública y la práctica clínica. Objetivos: El objetivo general de esta tesis doctoral es determinar cuál es la evidencia disponible en el ámbito de la Quimioprevención, Inmunoterapia y la calidad de las recomendaciones terapéuticas en el cáncer de pulmón. Métodos: Se realizaron 3 estudios correspondientes a dos revisiones sistemáticas y una evaluación de la calidad de las guías de práctica clínica. Los tres estudios de esta tesis se centraron en el cáncer de pulmón. (Estudio 1: Determinar la evidencia en el ámbito de la Quimioprevención, con la revisión sistemática de fármacos para la prevención del cáncer de pulmón en personas sanas). (Estudio 2: Determinar la evidencia en el ámbito de la Inmunoterapia, con la realización de una revisión sistemática en vacunas terapéuticas para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado). (Estudio 3: Determinar la calidad de las guías de práctica clínica sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y describir sus recomendaciones). Resultados: En el estudio 1 se realizó una revisión sistemática que incluyó 12 estudios en los que se asignó a adultos sanos, suplementos vitamínicos o minerales comparados con placebo y seguimiento a largo plazo, para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Los resultados muestran que ninguno de los tratamientos comparados con placebo ha mostrado una diferencia en el riesgo de incidencia o mortalidad por cáncer de pulmón en personas sanas. En los fumadores y las personas expuestas al asbesto, la vitamina A aumenta la incidencia del cáncer de pulmón, la mortalidad por cáncer de pulmón y la mortalidad por todas las causas. La vitamina C aumenta la incidencia del cáncer de pulmón en las mujeres. La vitamina E aumenta el riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. La certeza de la evidencia es alta para las siguientes comparaciones con placebo: vitamina A, vitamina E, selenio y combinaciones de vitaminas A, C, E, selenio y zinc. En el estudio 2 se realizó una revisión sistemática que incluyo a participantes mayores de 18 años con diagnóstico histológico de cáncer de pulmón de células no pequeñas, (NSCLC) en estado avanzado (estados IIIB o IV). Se encontraron 10 estudios con 2177 participantes con NSCLC avanzado. Se evaluaron siete tipos diferentes de vacunas. Tres vacunas se evaluaron en dos estudios cada una. La vacuna TG4010 basada en un vector, la vacuna contra el factor de crecimiento epidérmico y racotumomab. Las cuatro vacunas restantes se evaluaron en un único estudio. Los resultados encontrados muestran que ninguna de las vacunas aumentó el tiempo de supervivencia de los participantes, excepto el racotumomab, ligeramente en 1.4 meses. De la misma forma, ninguna de las vacunas mejoró el tiempo de supervivencia sin progresión, excepto la TG4010, que podría aumentarlo ligeramente en 0.8 meses. Las siete vacunas analizadas en gran medida parecen seguras en cuanto a efectos adversos graves excepto la vacuna SLR172 que, añadida a quimioterapia, aumentó la proporción de personas que presentaron al menos un episodio adverso grave. La certeza de la evidencia varió de moderada a muy baja para las diferentes vacunas y desenlaces evaluados, principalmente porque los estudios eran pequeños y no hubo suficientes estudios para estar seguros de los resultados. En el estudio 3 se evaluó críticamente la calidad metodológica de las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC). Se incluyeron GPC con recomendaciones para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico primario o metastásico en personas de 18 años o más. La calidad metodológica de cada GPC fue determinada de forma independiente por tres evaluadores utilizando el instrumento AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II). Se seleccionaron veintidós guías. El acuerdo entre los evaluadores fue muy bueno. Las puntuaciones medias por dominio AGREE II fueron: alcance y propósito 90,7% (que van del 64,8% al 100%), participación de los grupos de interés 76,9% (entre el 27,8% y el 96,3%), rigor del desarrollo 80,9% (osciló entre el 27,1% y el 92,4%), claridad de presentación 89,8% (que van del 50% al 100%), aplicabilidad 46,5% (rango del 12,5% al 87,5%) e independencia editorial 91,7% (que van del 27,8% al 100%). Entre todas las GPC evaluadas, seis fueron “recomendadas” por los revisores para uso en clínica, 12 GPC fueron recomendadas con modificaciones y cuatro GPC no fueron recomendadas. La mediana de la tasa global fue de 5 (mínimo 3, máximo 6) puntos. Conclusión: En el ámbito de la Quimioprevención, no hay evidencia de que los suplementos de vitaminas A, C, E, D, o selenio, solos o en diferentes combinaciones, prevengan la incidencia ni la mortalidad del cáncer de pulmón en personas sanas y en algunos grupos de personas expuestas, se detectaron efectos nocivos. En el ámbito de la Inmunoterapia, las vacunas terapéuticas para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado no mejoran la supervivencia general, ni la supervivencia sin progresión, o lo hacen en un grado mínimo. Estas conclusiones se deben interpretar con cautela, ya que la evidencia de certeza muy baja a moderada impide establecer conclusiones sólidas, muchas vacunas se evaluaron en un único estudio con un escaso número de participantes y eventos. En la evaluación de la calidad de las GPC, que incluyen recomendaciones sobre las terapias para el NSCLC generalmente no proporcionan información explícita sobre fuentes de financiación, informes de costos, barreras, facilitadores, materiales adicionales y otros factores clave para garantizar la aplicación de sus recomendaciones.

Introduction: Lung cancer is the most common cancer in the world and the main cause of cancer-related death. It is a complex and heterogeneous pathology that involves genetic, environmental, immunological, microbiological factors and the individual response of patients. Thus, diagnosis and treatment pose many challenges for public health and clinical practice. Objectives: The general objective of this doctoral thesis is to determine the available evidence in the field of Chemoprevention, Immunotherapy and the quality of therapeutic recommendations in lung cancer. Methods: Three studies were carried out, corresponding to two systematic reviews and an assessment of the quality of clinical practice guidelines. The three studies in this thesis focused on lung cancer. (Study 1: To determine the evidence in the field of Chemoprevention, with a systematic review of drugs for the prevention of lung cancer in healthy people). (Study 2: To determine the evidence in the field of immunotherapy, with the performance of a systematic review on therapeutic vaccines for advanced non-small cell lung cancer) (Study 3: To determine the quality of clinical practice guidelines on the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and describe their recommendations.) Results: In Study 1, a systematic review was performed that included 12 studies in which healthy adults were assigned to vitamin or mineral supplements compared with placebo and long-term follow-up, to evaluate the risk of developing lung cancer. The results show that none of the treatments compared with placebo have shown a difference in the risk of incidence or mortality from lung cancer in healthy people. In smokers and people exposed to asbestos, vitamin A increases the incidence of lung cancer, mortality from lung cancer and mortality from all causes. Vitamin C increases the incidence of lung cancer in women. Vitamin E increases the risk of suffering hemorrhagic strokes. The certainty of the evidence is high for the following comparisons with placebo: vitamin A, vitamin E, selenium, and combinations of vitamins A, C, E, selenium, and zinc. Study 2, was a systematic review that included participants aged 18 years or older with a histologically diagnosed advanced stage NSCLC (stage IIIB or IV). Ten studies were found with 2177 participants with advanced NSCLC. Seven different types of vaccines were evaluated. Three vaccines were evaluated in two studies each: the vector-based vaccine TG4010, the epidermal growth factor vaccine, and racotumomab. The remaining four vaccines were evaluated in a single study. The results found show that none of the vaccines increased the survival time of participants, except for racotumomab, which slightly increased it by 1.4 months. Similarly, none of the vaccines improved progression-free survival time, except for TG4010, which could slightly increase it by 0.8 months. The seven vaccines analysed largely appear to be safe in terms of serious adverse events, except for the SLR172 vaccine, which, when added to chemotherapy, increased the proportion of people who experienced at least one serious adverse event. The certainty of the evidence varied from moderate to very low for the different vaccines and outcomes assessed, mainly because the studies were small and there were not enough studies to be sure of the results. In Study 3, the methodological quality of the recommendations in the clinical practice guidelines was critically assessed. CPGs with recommendations for the treatment of primary or metastatic non-small cell lung cancer in people aged 18 years or older were included. The methodological quality of each CPG was independently determined by three evaluators using the Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II (AGREE II) instrument. Twenty-two guidelines were selected. The agreement between the evaluators was very good. The mean scores per AGREE II domain were: scope and purpose 90.7% (ranging from 64.8% to 100%), stakeholder involvement 76.9% (ranging from 27.8% to 96.3%), rigor of development 80.9% (ranging from 27.1% to 92.4%), clarity of presentation 89.8% (ranging from 50% to 100%), applicability 46.5% (ranging from 12.5% to 87.5%) and editorial independence 91.7% (ranging from 27.8% to 100%). Among all the CPGs evaluated, six were “recommended” by the reviewers for clinical use, 12 CPGs were recommended with modifications and four CPGs were not recommended. The median overall rate was 5 (minimum 3, maximum 6) points. Conclusion: In the field of Chemoprevention, there is no evidence that vitamin A, C, E, D, or selenium supplements, alone or in different combinations, prevent the incidence or mortality of lung cancer in healthy people and in some groups of exposed people, harmful effects were detected. In the field of Immunotherapy, therapeutic vaccines for advanced non-small cell lung cancer do not improve overall survival, or progression-free survival, or do so to a minimal degree. These conclusions should be interpreted with caution, since the evidence of very low to moderate certainty prevents drawing firm conclusions, many vaccines were evaluated in a single study with a small number of participants and events. In assessing the quality of clinical practice guidelines, guidelines that include recommendations on therapies for NSCLC generally do not provide explicit information on funding sources, cost reporting, barriers, facilitators, additional materials, and other key factors to ensure implementation of their recommendations.