Integrative methods for linking genotype to phenotype: an application to intervertebral disc degeneration

Abstract

Intervertebral disc degeneration (IDD) is a complex condition influenced by genetics, environment, and lifestyle. Despite advancements in sequencing technologies, challenges remain in understanding the biology of complex diseases. The increasing use of artificial intelligence has led to innovative approaches in studying these conditions, benefiting translational medicine, drug discovery, and personalized treatment. This thesis introduces novel computational frameworks for studying the genetics of complex disorders, including a tool based on knowledge graph embeddings and Genopyc, a Python library for variant analysis. We exploited these tools in the study of biological underpinnings of IDD. Additionally, we investigated the autoimmune basis of Modic change, a comorbidity of IDD, using TwinsUK, the largest twin cohort worldwide. Our findings demonstrate the successful utility of these computational tools in advancing the understanding of IDD biology, emphasizing the importance of integrating diverse data sources to achieve a comprehensive understanding of this intricate condition.

La degeneració del disc intervertebral (IDD) és una condició complexa influïda per la genètica, l'entorn i l'estil de vida. Malgrat els avanços en tecnologies de seqüenciació, persisteixen els reptes en comprendre la biologia de malalties complexes. L'augment de l'ús de la intel·ligència artificial (IA) ha portat a enfocaments innovadors en l'estudi d'aquestes condicions, beneficiant la medicina translacional, la descoberta de medicaments i el tractament personalitzat. Aquesta tesi presenta nous marcs computacionals per estudiar la genètica de trastorns complexes, incloent-hi una eina basada en "knowledge-graph embeddings” (KGE) i Genopyc, una llibreria de Python per a l'anàlisi de variants. Hem aprofitat aquestes eines en l'estudi de les bases biològiques de l'IDD i hem investigat la base autoimmunitària del canvi de Modic, una comorbiditat de l'IDD, utilitzant TwinsUK, la cohort de bessons més gran del món. Els nostres resultats demostren la implementació reeixida d'aquestes eines computacionals en l'avenç de la comprensió de la biologia de l'IDD, posant èmfasi en la importància d'integrar fonts de dades diverses per assolir una comprensió completa d'aquesta condició complexa.