Exploring the role of DYRK1 kinases in cell-autonomous and paracrine activities in pancreatic cancer

Abstract

Dual-specificity tyrosine-regulated kinases (DYRKs) are a conserved family of protein kinases regulating critical cellular processes. This study investigates the roles of the paralogues DYRK1A and DYRK1B in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells and their influence on the tumour microenvironment (TME). Transcriptomic analysis of DYRK1A/B-depleted tumour cells revealed their differential roles in cell cycle regulation, extracellular matrix deposition and cytokines/chemokines expression. Loss of DYRK1s in tumour cells reshapes paracrine interactions with cancer-associated fibroblasts and macrophages. Secretome analysis identified soluble factors differentially regulated by DYRK1A/B that contribute to TME reprogramming. Additionally, the characterization of the interaction between DYRK1s and TROAP showed that TROAP acts as a scaffold for DYRK1s and the microtubule-binding protein EB1, facilitating DYRK1A localization at the spindle. DYRK1s phosphorylate TROAP in vitro, and their loss alters TROAP phosphorylation in vivo. Therefore, DYRK1s may influence microtubule dynamics and mitotic progression through TROAP phosphorylation. In summary, this research provides new insights into the multifaceted roles of DYRK1s in PDAC, illustrating their involvement in intrinsic cellular functions and intercellular communication. Targeting DYRK1s may offer therapeutic potential by impairing tumour cell proliferation while modulating the TME to enhance antitumour immune responses.

Las quinasas de doble especificidad reguladas por tirosina (DYRKs) son una familia conservada de proteína quinasas que regulan procesos celulares críticos. Este estudio investiga las actividades de los parálogos DYRK1A y DYRK1B en células tumorales de adenocarcinoma ductal de páncreas y su influencia en el microambiente tumoral. El análisis transcriptómico de células tumorales con depleción de DYRK1A/1B reveló actividades diferenciales en la regulación del ciclo celular, la deposición de matriz extracelular y la expresión de citoquinas/quimioquinas. La pérdida de DYRK1A o DYRK1B en células tumorales remodela las interacciones paracrinas con fibroblastos asociados a cáncer y macrófagos. El análisis del secretoma identificó factores solubles regulados diferencialmente por DYRK1A y DYRK1B en la célula tumoral, que contribuyen a la reprogramación del nicho tumoral. Además, la caracterización de la interacción entre las quinasas DYRK1 y TROAP mostró que TROAP actúa como una plataforma de reclutamiento entre las quinasas DYRK1 y la proteína de unión a microtúbulos EB1, facilitando la localización de DYRK1A en el huso mitótico. Las quinasas DYRK1 fosforilan a TROAP in vitro, y su pérdida en células altera la fosforilación de TROAP in vivo, sugiriendo que las quinasas DYRK1 pueden modular la dinámica de los microtúbulos y la progresión mitótica a través de la fosforilación de TROAP. En resumen, este trabajo proporciona nueva información sobre las actividades multifacéticas de las quinasas DYRK1 en cáncer de páncreas, ilustrando su participación en funciones celulares intrínsecas y en la comunicación entre los componentes celulares del nicho tumoral, sugiriendo además potencial terapéutico al afectar no sólo la proliferación de las células tumorales sino también posibles respuestas inmunitarias antitumorales.