Genetic determinants orchestrating transcriptome regulation: nonsense-mediated mRNA decay and allele-specific expression variability in phenotypic diversity

Abstract

Esta tesis explora la variabilidad de la eficiencia de la degradación del ARN mensajero mediada por mutación terminadora (NMD) y el papel de la expresión específica de alelos (ASE) en la influencia de la variación fenotípica y la progresión de enfermedades, particularmente en el cáncer.

A través de análisis exhaustivos de exomas y transcriptomas de tumores y tejidos sanos, cuantificamos la eficiencia de NMD a nivel individual, revelando una variabilidad intertisular e interindividual sustancial explicada parcialmente por alteraciones del número de copias somáticas y variantes de la línea germinal con pérdida de función. Estos hallazgos subrayan el potencial de la eficiencia de NMD como un biomarcador predictivo para las estrategias de tratamiento del cáncer que involucran inmunoterapia y/o inhibición de NMD.

Además, investigamos ASE en la tumorigénesis, demostrando que los desequilibrios alélicos que favorecen las mutaciones patogénicas en los ARN mensajeros están sujetos a selección positiva, contribuyendo a la evolución del cáncer y afectando negativamente el pronóstico. Identificamos mecanismos no provocados por CNAs, como cambios epigenéticos y alteraciones de splicing, que promueven la expresión de alelos mutantes en genes drivers.

Los estudios de NMD y ASE no solo aclaran aspectos de la evolución y el pronóstico del cáncer, sino que también destaca su potencial como objetivos terapéuticos dentro de la medicina personalizada, lo que sugiere nuevas vías para la intervención farmacológica en el cáncer.

This thesis explores the variability of nonsense-mediated mRNA decay (NMD) efficiency and the role of allele-specific expression (ASE) in influencing phenotypic variation and disease progression, particularly in cancer.

Through extensive analyses of exomes and transcriptomes from both tumors and healthy tissues, we quantified individual-level NMD efficiency, revealing substantial inter-tissue and inter-individual variability partially driven by somatic copy number alterations and loss-of-function germline variants. These findings underscore the potential of NMD efficiency as a predictive biomarker for cancer treatment strategies involving immunotherapy and/or NMD inhibition.

Furthermore, we investigated ASE in tumorigenesis, demonstrating that allelic imbalances favoring pathogenic mutations in mRNAs are subject to positive selection, contributing to cancer evolution and adversely affecting prognosis. We identified non-CNA mechanisms, such as epigenetic changes and splicing alterations, that promote the expression of mutant alleles in driver genes.

The study of NMD and ASE not only elucidates aspects of cancer evolution and prognosis but also highlights their potential as therapeutic targets within personalized medicine, suggesting new avenues for pharmacological intervention in cancer.