New strategies for targeting transactivation domains: insights from the androgen receptor

Abstract

Transcription factors are, in theory, ideal targets for developing new therapies, as they drive the expression of genes, oftentimes those that lead to pathologies. However, these proteins typically contain large intrinsically disordered regions that are not amenable to classical structure-based drug discovery. Advances in understanding the rules governing the function of transcription factors can open new avenues to diseases that were previously considered incurable. In this work, we take advantage of recent developments, specifically those in the field of biomolecular condensation and identification of protein binders of the androgen receptor to further the different stages of drug development towards new strategies to fight castration resistant prostate cancer. To this end, we developed a new in vitro condensation assay that allowed us to identify small molecules targeting the activation domain of the androgen receptor. We also explore the features of the interaction between the androgen receptor and general transcription factor IIF and describe two attempts to disrupt this interaction. Taken together, these studies provide new insights and methods to better understand the function and druggability of transactivation domains, using the androgen receptor as an example.

Los factores de transcripción son, en teoría, objetivos ideales para desarrollar nuevas terapias, ya que impulsan la expresión de los genes, en algunos casos aquellos que conducen a patologías. Sin embargo, estas proteínas suelen contener largas regiones intrínsecamente desordenadas que no son aptas para el diseño clásico de fármacos basados en la estructura de las proteínas. Los avances en la comprensión de las reglas que rigen la función de los factores de transcripción pueden abrir nuevos caminos para tratar enfermedades que antes se consideraban incurables. En esta tesis, aprovechamos los desarrollos recientes, especialmente en el campo de la condensación biomolecular y de las interacciones proteína-proteína que involucran el receptor de andrógenos, para avanzar en las diferentes etapas del desarrollo de fármacos hacia nuevas estrategias para combatir el cáncer de próstata resistente a la castración. Con este fin, desarrollamos un nuevo ensayo de condensación in vitro que nos permitió identificar moléculas pequeñas dirigidas al dominio de activación del receptor de andrógenos. También exploramos las características de la interacción entre el receptor de andrógenos y el factor de transcripción general IIF y describimos dos intentos de interrumpir esta interacción. En conjunto, estos estudios brindan nuevos conocimientos y métodos para comprender mejor la función y las posibilidades terapéuticas de los dominios de transactivación, utilizando el receptor de andrógenos como ejemplo.