Charting the alternative splicing vulnerabilities of cancer

Abstract

Cancer co-opts alternative splicing to select isoforms that promote disease initiation, progression, and persistence. Drugs targeting either cancer driver splicing factors or specific splicing events can hamper the disease. However, the systematic identification of splicing factors and the splicing events with cancer driver potential –and thus therapeutic potential–remains challenging. In this thesis, I develop computational methods to prioritize splicing factors and events of functional relevance to cancer. I create methods to chart the splicing programs underlying heterogeneous cancer samples, revealing their involvement in multiple cancer hallmarks. Additionally, I establish a statistical framework to identify potential cancer driver exons across the genome enlarging the list of potential cancer driver genes. This approach uncovers exons with therapeutic potential for treating glioblastoma in genes previously unexplored and identifies cancer-specific exon-exon splicing junctions that could drive cancer. Overall, this work provides tools to study the systemic regulation of alternative splicing in cancer and generates functionally relevant, testable hypotheses, to exploit cancer’s splicing vulnerabilities therapeutically.

El càncer segresta l'splicing (o empalmament) alternatiu per a seleccionar les isoformes que promouen la iniciació, progressió, i persistència de la malaltia. Els fàrmacs que modulen els factors d'splicing o esdeveniments d'splicing específics poden retardar l'avenç de la malaltia. Però, la identificació sistemàtica dels factors de splicing i dels esdeveniments de splicing amb potencial per a impulsar el càncer –i, per tant, amb potencial terapèutic– és encara complicada.

En aquesta tesi, desenvolupo mètodes computacionals per a prioritzar els factors d'splicing i els esdeveniments d'splicing funcionalment rellevants per al càncer. Creo mètodes per a mapejar els programes d'splicing que fonamenten mostres de càncer heterogènies, els quals participen en múltiple característiques del càncer. A més, estableixo un marc estadístic per identificar exons amb potencial oncogènic al llarg del genoma, ampliant la llista de gens impulsors del càncer. Aquest mètode descobreix exons amb potencial terapèutic per al tractament del glioblastoma en gens fins ara inexplorats, i identifica unions d'splicing entre exons específiques del càncer que podrien ser impulsores del càncer.

Aquest treball proporciona eines per estudiar la regulació sistèmica de l'splicing alternatiu en el càncer i genera hipòtesis funcionalment rellevants i testables per explotar terapèuticament els punts febles de l'splicing en el càncer.