The role of biological aging on Alzheimer's disease risk

Abstract

L’escurçament de la longitud telomèrica és un segell distintiu de l’envelliment biològic. En estudis epidemiològics, uns telòmers més curts s’han associat amb una menor esperança de vida i un major risc de mortalitat, així com amb diverses malalties associades a l’envelliment, entre elles, la malaltia d’Alzheimer (MA). No obstant això, els mecanismes biològics que expliquen la relació entre els telòmers i la MA són, en gran part, encara desconeguts. S’han proposat diverses vies fisiopatològiques, entre les quals destaca la possibilitat que l’escurçament telomèric generi una major vulnerabilitat estructural i funcional del cervell, una menor resiliència cognitiva i un increment de la patologia característica de la MA. Fins avui, la heterogeneïtat dels resultats i la manca d’estudis que abordin aquesta associació en humans des d’una perspectiva mecanística continua sent una limitació. Aquesta tesi doctoral se centra en explorar el possible paper de la longitud telomèrica en la fisiopatologia de la MA, amb l’objectiu d’esbrinar com un envelliment biològic accelerat podria modular el risc i la progressió de la malaltia des de les seves fases preclíniques. En concret, explorem les associacions entre la longitud telomèrica mesurada en leucòcits sanguinis (LTL), el rendiment cognitiu, biomarcadors de MA mesurats en el líquid cefalorraquidi i la integritat cortical en regions del cervell especialment vulnerables a l’envelliment i a la MA. Mitjançant l’aplicació de mètodes d’aleatorització mendeliana, i centrant-nos en individus cognitivament sans amb alt risc genètic de MA o fins i tot en fases molt inicials, aportem noves evidències que suggereixen el possible paper dels determinants genètics de la LTL en la fisiopatologia de la malaltia. En anàlisis observacionals, vam trobar associacions significatives entre una LTL més curta i un pitjor rendiment en memòria episòdica, nivells més alts de biomarcadors de neurodegeneració, disfunció sinàptica i gliosi. Aquestes associacions van variar en funció del sexe, del fet de ser portador de l’al·lel de risc APOE-ε4 i de l’estadi patològic de la malaltia. Finalment, vam demostrar que l’associació entre la LTL i la integritat de la cortexa cerebral està parcialment mediada per mecanismes neuroimmunes. En conjunt, els nostres resultats assenyalen la rellevància de l’envelliment biològic en etapes primerenques de la MA, i suggereixen que podria constituir un marcador precoç de vulnerabilitat neurodegenerativa. Així mateix, aquests resultats podrien contribuir al disseny d’estratègies d’intervenció orientades a retardar el deteriorament cognitiu i a promoure la resiliència cerebral en poblacions amb alt risc de demència.

El acortamiento de longitud telomérica es un sello distintivo de envejecimiento biológico. En estudios epidemiológicos, telómeros más cortos se han asociado con una menor esperanza de vida, y un mayor riesgo de mortalidad, así como con diversas enfermedades asociadas al envejecimiento, entre ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA). No obstante, los mecanismos biológicos que explican la relación entre los telómeros y la EA, en gran medida, aún se desconocen. Aun así, se han propuesto distintas vías fisiopatológicas, entre ellas que el acortamiento de los telómeros genere una mayor vulnerabilidad estructural y funcional del cerebro, una menor resiliencia cognitiva y un incremento de la patología característica de la EA. Hasta la fecha, la heterogeneidad de resultados y la falta estudios abordando esta asociación en humanos desde una perspectiva mecanística siguen siendo escasos. Esta tesis doctoral se central en explorar el posible papel de la longitud telomérica en la fisiopatología de la EA, con el objetivo de dilucidar cómo un envejecimiento biológico acelerado podría modular el riesgo y la progresión de la enfermedad desde sus fases preclínicas. En concreto, exploramos asociaciones entre la longitud telomérica medida en leucocitos sanguíneos (LTL), el rendimiento cognitivo, biomarcadores de EA medidos en el líquido cefalorraquídeo y la integridad cortical en regiones del cerebro especialmente vulnerables al envejecimiento y a la EA. Mediante la aplicación de métodos de aleatorización mendeliana, y centrándonos en individuos cognitivamente sanos a mayor riesgo genético de la EA, o incluso en sus fases tempranas, aportamos nuevas evidencias que sugieren el posible papel de determinantes genéticos de la LTL en la fisiopatología de la enfermedad. En análisis observacionales, encontramos asociaciones significativas entre LTL más corta y un peor rendimiento en memoria episódica, mayores niveles de biomarcadores de neurodegeneración, disfunción sináptica y gliosis. Estas asociaciones difirieron en función del sexo, ser portador del alelo de riesgo APOE-ε4 y el estadio patológico de la enfermedad. Finalmente, demostramos que la asociación entre LTL y la integridad de la corteza cerebral está parcialmente mediado por mecanismos neuroinmunes. En conjunto, nuestros hallazgos apuntan a la relevancia del envejecimiento biológico en etapas tempranas de la EA, pudiendo constituir un marcador temprano de vulnerabilidad neurodegenerativa. Asimismo, estos hallazgos pueden contribuir a diseñar estrategias de intervención orientadas a retrasar el deterioro cognitivo y promover la resiliencia cerebral en poblaciones con alto riesgo de demencia.

Telomere attrition is a hallmark of biological aging. In epidemiological studies, shorter telomere length (TL) has consistently been associated with reduced life expectancy, increased all-cause mortality, and a higher risk of age-related diseases, including Alzheimer’s disease (AD). However, the biological mechanisms underlying the relationship between TL and AD remain incompletely understood. Proposed pathways include greater structural and functional brain vulnerability, reduced cognitive resilience, and increased accumulation of AD-related pathology. To date, findings have been inconsistent, and research exploring these associations from a mechanistic perspective remains limited. This doctoral thesis investigates the potential role of TL in AD pathophysiology from preclinical stages, aiming to better understand how accelerated biological aging may shape disease risk and progression. We explored whether leukocyte telomere length (LTL) may act as a marker, or contributor, to brain and cognitive vulnerability in individuals at increased genetic risk for AD. We examined associations between LTL, cognitive performance, cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, and neuroimaging-derived endophenotypes in aging- and AD-vulnerable brain regions, considering key modifiers such as genetic risks factors and pathological stage. Using Mendelian randomization approaches and focusing on asymptomatic individuals in the early stages of the AD continuum, we provide novel evidence suggesting that genetically determined LTL is associated with AD risk and with structural and molecular brain changes characteristic of early AD. These findings support a potential role of biological aging in shaping the AD pathological environment. In complementary observational analyses, we found that shorter LTL was associated with poorer episodic memory, elevated CSF biomarkers of neurodegeneration and glial reactivity, and increased cortical thickness in AD-vulnerable brain regions. These associations were modulated by sex, APOE-ε4 carriership, and AT biomarker status, supporting a complex interplay between telomere biology and AD pathophysiology. Finally, our results suggest that the effects of LTL on brain structure may be mediated by neuroimmune mechanisms, linking peripheral immune aging to central pathological processes in AD. These insights may help inform future strategies aimed at delaying cognitive decline and promoting brain resilience in at-risk populations.