Mathematical modeling of cancer-immune cell dynamics in vitro: the impact of cancer cell metabolism

Abstract

La capacitat del sistema immunitari de reconèixer les cèl·lules tumorals com una amenaça i destruir-les és un mecanisme de defensa crucial contra el creixement neoplàsic i la propagació metastàtica del càncer. No obstant això, aquest reconeixement per si sol sovint és insuficient per prevenir el desenvolupament del càncer. Per reforçar aquestes defenses, l'oncologia moderna recorre a la immunoteràpia, que té com a objectiu potenciar l'eficiència de la resposta immunitària. L'eficàcia d'aquestes teràpies es pot veure compromesa per diversos factors, com ara el microambient tumoral i l'estat metabòlic de les cèl·lules canceroses. En conseqüència, debilitar el metabolisme d'aquestes cèl·lules per dificultar-ne la proliferació i fer-les més susceptibles als atacs del sistema immunitari representa una estratègia prometedora per millorar els resultats dels tractaments. Comprendre el paper dels estats metabòlics de les cèl·lules canceroses en la determinació de les seves interaccions amb el sistema immunitari és fonamental per avançar i ampliar l'abast de la immunoteràpia contra el càncer. En aquest sentit, els models matemàtics que tenen en compte els trets metabòlics cel·lulars intrínsecs del càncer i que es validen amb dades experimentals són essencials per a la recerca en immunoteràpia oncològica.

Aquesta tesi se centra en el desenvolupament de models matemàtics estructurats per fenotips per tal d’elucidar la interacció dinàmica entre les cèl·lules canceroses i les cèl·lules T. En concret, s’examina com la inactivació de gens impulsors metabòlics clau dins de les cèl·lules canceroses influeix en la potència citolítica de la resposta immunitària. Hem construït un model d’equacions diferencials ordinàries que descriu la competència entre les cèl·lules tumorals i les cèl·lules T, utilitzant dades de citòlisi en temps real obtingudes a partir d’experiments de cocultiu de cèl·lules canceroses modificades metabòlicament amb limfòcits T. En aquest model, les cèl·lules T poden trobar-se en un de dos estats: actiu o esgotat, segons la seva funcionalitat. El model es va calibrar amb dades experimentals obtingudes en diferents escenaris, incloent cèl·lules canceroses parentals (metabòlicament competents) i els seus homòlegs isogènics amb inactivació dirigida d’un o més enzims i transportadors metabòlics, mitjançant simulacions numèriques extenses i mètodes de computació evolutiva (intel·ligència artificial). L’estimació de paràmetres clau va revelar els diversos efectes de la inhibició de les vies metabòliques sobre la proliferació tumoral, la capacitat metabòlica i l’eficàcia de la resposta immunitària. El nostre enfocament posa de manifest la importància de comprendre els complexos rols de les vies metabòliques en les cèl·lules canceroses a l’hora de determinar els resultats clínics de la immunoteràpia basada en cèl·lules T. El nostre estudi també aporta informació valuosa per al disseny de futures estratègies d’immunoteràpia del càncer guiades pel metabolisme.

La capacidad del sistema inmunitario para reconocer las células tumorales como una amenaza y destruirlas es un mecanismo de defensa crucial frente al crecimiento neoplásico y la propagación metastásica del cáncer. Sin embargo, este reconocimiento por sí solo suele ser insuficiente para prevenir el desarrollo del cáncer. Para reforzar estas defensas, la oncología moderna recurre a la inmunoterapia, cuyo objetivo es potenciar la eficacia de la respuesta inmunitaria. La eficacia de estas terapias puede verse comprometida por diversos factores, como el microambiente tumoral y el estado metabólico de las células cancerosas. En consecuencia, debilitar el metabolismo de estas células para dificultar su proliferación y hacerlas más susceptibles a los ataques del sistema inmunitario representa una estrategia prometedora para mejorar los resultados de los tratamientos. Comprender el papel de los estados metabólicos de las células cancerosas en la determinación de sus interacciones con el sistema inmunitario es fundamental para avanzar y ampliar el alcance de la inmunoterapia contra el cáncer. En este sentido, los modelos matemáticos que tienen en cuenta los rasgos metabólicos celulares intrínsecos del cáncer y que se validan con datos experimentales son esenciales en la investigación en inmunoterapia oncológica.

Esta tesis se centra en el desarrollo de modelos matemáticos estructurados por fenotipos con el fin de dilucidar la interacción dinámica entre las células cancerosas y las células T. En concreto, se examina cómo la inactivación de genes impulsores metabólicos clave en las células cancerosas influye en la potencia citolítica de la respuesta inmunitaria. Hemos construido un modelo de ecuaciones diferenciales ordinarias que describe la competencia entre las células tumorales y las células T, utilizando datos de citólisis en tiempo real obtenidos a partir de experimentos de cocultivo de células cancerosas modificadas metabólicamente con linfocitos T. En este modelo, las células T pueden encontrarse en uno de dos estados: activo o agotado, según su funcionalidad. El modelo se calibró con datos experimentales obtenidos en diferentes escenarios, incluyendo células cancerosas parentales (metabólicamente competentes) y sus homólogas isogénicas con inactivación dirigida de una o más enzimas y transportadores metabólicos, mediante extensas simulaciones numéricas y métodos de computación evolutiva (inteligencia artificial). La estimación de parámetros clave reveló los diversos efectos de la inhibición de las vías metabólicas sobre la proliferación tumoral, la capacidad metabólica y la eficacia de la respuesta inmunitaria. Nuestro enfoque destaca la importancia de comprender los complejos roles de las vías metabólicas en las células cancerosas a la hora de determinar los resultados clínicos de la inmunoterapia basada en células T. Nuestro estudio también proporciona información valiosa para el diseño de futuras estrategias de inmunoterapia contra el cáncer guiadas por el metabolismo.

The ability of the immune system to recognize tumor cells as a threat and destroy them is a crucial defense mechanism against neoplastic growth and metastatic spread of cancer. However, this recognition alone is often insufficient to prevent cancer development. To bolster these defenses, modern oncology relies on immunotherapy, which aims to enhance the efficiency of the immune response. The efficacy of these therapies can be compromised by various factors, including the tumor microenvironment and the metabolic state of cancer cells. Consequently, weakening cancer cell metabolism to hinder their proliferation and render them more susceptible to immune attacks holds great promise for improving treatment outcomes. Understanding the role of cancer cells metabolic states in determining their interactions with the immune system is crucial for advancing and broadening cancer immunotherapy. In this regard, mathematical models that consider cancer cell-intrinsic metabolic traits and are validated with experimental data are paramount in cancer immunotherapy research.

This thesis focuses on developing phenotype-structured mathematical models to elucidate the dynamic interplay between cancer cells and T cells. Specifically, we examine how inactivating gene mutations in key metabolic drivers within cancer cells influence the cytolytic potency of the immune response. We constructed an ordinary differential equation model depicting the competition between cancer cells and T cells using real-time cytolysis data from killing potency experiments involving the co-culture of metabolically engineered cancer cells with T cells. In this model, T cells can exist in one of two states: active or exhausted, which reflect their functionality. We calibrated the model using experimental data obtained under various scenarios, including pairs of parental, metabolically-competent cancer cells and isogenic counterparts with targeted disruption of one or more metabolic enzymes and transporters, through extensive numerical simulations and evolutionary computation methods (artificial intelligence). Estimating key parameters revealed the diverse impacts of metabolic pathway inhibition on tumor proliferation, metabolic fitness, and immune response efficacy. Our original approach highlights the importance of understanding the intricate roles of metabolic pathways in cancer cells in shaping the clinical outcomes of T cell-based immunotherapy. Our finding also provide valuable insights for future metabolically guided cancer immunotherapy strategies.