A Multi-Omics Approach to Unravel the Epigenetic and Topological Mechanisms Underlying Colorectal Tumorigenesis

Abstract

La transcripció, a més d'estar modulada per factors de transcripció, activadors i repressors, entre d'altres, està regulada per una interacció dinàmica i complexa de capes epigenètiques, que inclouen l'accessibilitat a la cromatina, les modificacions de les histones i l'organització tridimensional del genoma. Tanmateix, la mesura en què aquestes capes contribueixen al càncer colorectal (CCR) encara no s'ha caracteritzat prou. L'objectiu d'aquesta Tesi Doctoral és integrar la topologia espacial del genoma amb l'expressió gènica i capes òmiques addicionals (ATAC-seq i CUT&RUN per a H3K27ac i H3K27me3) en organoides de còlon de ratolí sans i en organoides que porten les mutacions més freqüents en pacients amb CCR (Apc, Trp53, Smad4 i Kras). Aquest enfocament busca proporcionar nous coneixements biològics sobre com els mecanismes epigenètics impulsen la regulació transcripcional en el context del CCR.

La transcripción, además de ser modulada por factores de transcripción, activadores y represores, entre otros, está regulada por una interacción dinámica y compleja de capas epigenéticas, incluyendo la accesibilidad de la cromatina, las modificaciones de las histonas y la organización tridimensional del genoma. Sin embargo, el grado en que estas capas contribuyen al cáncer colorrectal (CCR) sigue estando insuficientemente caracterizado. El objetivo de esta Tesis Doctoral es integrar la topología espacial del genoma con la expresión génica y capas ómicas adicionales (ATAC-seq y CUT&RUN para H3K27ac y H3K27me3) en organoides de colon de ratón sano y en organoides portadores de las mutaciones más frecuentes en pacientes con CCR (Apc, Trp53, Smad4 y Kras). Este enfoque busca proporcionar nuevos conocimientos biológicos sobre cómo los mecanismos epigenéticos impulsan la regulación transcripcional en el contexto del CCR.

Transcription, besides being modulated by transcription factors, activators and repressors, among others, is regulated by a dynamic and complex interplay of epigenetic layers, including chromatin accessibility, histone modifications and the three-dimensional organization of the genome. However, the extent to which these layers contribute to colorectal cancer (CRC) remains insufficiently characterized. The aim of this Doctoral Thesis is to integrate the spatial genome topology with gene expression and additional omics layers (ATAC-seq and CUT&RUN for H3K27ac and H3K27me3) in healthy colonic mouse organoids and in organoids carrying the most frequent mutations in CRC patients (Apc, Trp53, Smad4 and Kras). This integrative approach seeks to provide novel biological insights into how epigenetic mechanisms drive transcriptional regulation in the context of CRC.