Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease

Abstract

La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contribueixen a la patologia de la MA. En primer lloc, es descriu una via alternativa de regulació de la resposta integrada a l’estrès (ISR), independent de la fosforilació canònica d’eIF2α. La fosforilació d’eIF2Bε mediada per GSK-3β afavoreix la síntesi de proteïnes relacionades amb l’estrès, com ATF4, i de factors patològics com BACE1, incrementant així la secreció d’Aβ. En segon lloc, es demostra que els oligòmers d’Aβ interaccionen directament amb el canal iònic TRPV4, inhibint la seva funció i alterant així l’homeòstasi del calci, que és essencial per a les cascades de senyalització postsinàptica necessàries per a la plasticitat sinàptica i la memòria. En conjunt, aquests resultats posen de manifest com tant la reprogramació translacional com la inhibició sinàptica poden convergir en la patogènesi de la MA, assenyalant possibles noves dianes moleculars.

Alzheimer’s disease (AD) is marked by progressive synaptic dysfunction and disrupted protein homeostasis, where the amyloid-beta (Aβ) peptide and stress pathways play central roles. In this context, this thesis uncovers two complementary mechanisms contributing to AD pathology. First, it identifies a non-canonical eIF2α-independent regulation of the integrated stress response (ISR): GSK-3β-mediated phosphorylation of eIF2Bε enhances the translation of stress-related proteins such as ATF4, as well as disease-related factors including BACE1, thereby promoting Aβ secretion. Second, it demonstrates that oligomeric Aβ interacts directly with the TRPV4 ion channel, inhibiting its function and disturbing calcium homeostasis, which is essential for postsynaptic signalling cascades involved in synaptic plasticity and memory. Together, these findings highlight how both translational reprogramming and synaptic inhibition may converge in AD pathogenesis, pointing to potential molecular targets for therapeutic intervention.