Modeling of 5-HT2A and 5-HT2C receptors and of theirs complexes with actual and potential antypsichotic drugs

Abstract

La presente tesis "Modelling of 5-HT2A and 5-HT2C receptors and of their complexes with actual and potential antipsychotic drugs" tiene como objetivo de profundizar los conocimientos actuales sobre el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos. En este proyecto de larga duración, se han construidos modelos computacionales de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, utilizando un nuevo protocolo de modelización basado sobre los datos experimentales de otras proteínas GPCR de la misma familia. Las estructuras 3D se han validado e utilizado en estudios de acoplamiento ligando-receptor, simulaciones de dinámica molecular, y estudios 3D-QSAR con el ligando natural (serotonina), un agonista inverso bien conocido (ketanserina) y una serie de butyrofenonas con afinidad para ambos subtipos receptoriales. Las metodologías directas e indirectas utilizadas, han permitido de comprender mejor los elementos claves que gobiernan el acoplamiento ligando - receptor, mediante la identificación de los residuos más involucrados en esta interacción, el rol de la quiralidad de los ligandos y también las posiciones alternativas de acoplamiento que algunos ligandos pueden asumir en el sitio de unión de los receptores.Los resultados son coherentes con los datos experimentales y su interpretación ha proporcionado información valiosa, difícilmente obtenible con la simple inspección visual de las estructuras de los ligandos y de los receptores.

This thesis "Modelling of 5-HT2A and 5-HT2C receptors and of their complexes with actual and potential antipsychotic drugs" has the objective of investigate the mechanism of action of antipsychotic drugs. During the development of this project, computational models of 5-HT2A and 5-HT2C receptors have been built, by means of a new modeling protocol based on experimental data from other GPCR of the same family. 3D structures have been validated by means of docking, molecular dynamic simulations and 3D-QSAR studies, using the natural ligand (serotonin), a well known inverse agonist (ketanserin) and a series of butyrophenones with affinity for both receptor subtypes. Direct and indirect methodologies have been applied, allowing a better comprehension of the key elements governing the ligand-receptor docking, thanks to the identification of the most important residues that stabilize such interaction, role of chirality and alternative positions within the binding site. The results are coherent with experimental data and its interpretation provided valuable information, not available at a simple visual inspection of ligand - receptor structures.