Integrative approaches to investigate the molecular basis of diseases and adverse drug reactions: from multivariate statistical analysis to systems biology

Abstract

Despite some great success, many human diseases cannot be effectively treated, prevented or cured, yet. Moreover, prescribed drugs are often not very efficient and cause undesired side effects. Hence, there is a need to investigate the molecular basis of diseases and adverse drug reactions in more detail. For this purpose, relevant biomedical data needs to be gathered, integrated and analysed in a meaningful way. In this regard, we have developed novel integrative analysis approaches based on both perspectives, classical multivariate statistics and systems biology. A novel multilevel statistical method has been developed for exploiting molecular and pharmacological information for a set of drugs in order to investigate undesired side effects. Systems biology approaches have been used to study the genetic basis of human diseases at a global scale. For this purpose, we have developed an integrated gene-disease association database and tools for user-friendly access and analysis. We showed that modularity applies for mendelian, complex and environmental diseases and identified disease-related core biological processes. We have constructed a workflow to investigate adverse drug reactions using our gene-disease association database. A detailed study of currently available pathway data has been performed to evaluate its applicability to build network models. Finally, a strategy to integrate information about sequence variations with biological pathways has been implemented to study the effect of the sequence variations onto biological processes. <br/>In summary, the developed methods are of immense practical value for other biomedical researchers and can aid to improve the understanding of the molecular basis of diseases and adverse drug reactions.<br/><br/>A pesar de que existen tratamientos eficaces para las enfermedades, no hay todavía una cura o un tratamiento efectivo para muchas de ellas. Asimismo los medicamentos pueden ser ineficaces o causar efectos secundarios indeseables. Por lo tanto, es necesario investigar en profundidad las bases moleculares de las enfermedades y de los efectos secundarios de los medicamentos. Para ello, es necesario identificar y analizar de forma integrada los datos biomédicos relevantes. En este sentido, hemos desarrollado nuevos métodos de análisis e integración de datos biomédicos que van desde el análisis estadístico multivariante a la biología de sistemas. En primer lugar, hemos desarrollado un nuevo método estadístico multinivel para la explotación de la información molecular y farmacológica de un conjunto de drogas a fin de investigar efectos secundarios no deseados. Luego, hemos usado métodos de biología de sistemas para estudiar las bases genéticas de enfermedades humanas a escala global. Para ello, hemos integrado en una base de datos asociaciones entre genes y enfermedades y hemos desarrollado herramientas para el fácil acceso y análisis de los datos. Mostramos que las enfermedades mendelianas, complejas y ambientales presentan modularidad e identificamos los procesos biológicos relacionados con dichas enfermedades. Hemos construido una herramienta para investigar las reacciones adversas a los medicamentos basada en nuestra base de datos de asociaciones entre genes y enfermedades. Realizamos un estudio detallado de los datos disponibles sobre los procesos biológicos para evaluar su aplicabilidad en la construcción de modelos dinámicos. Por último, desarrollamos una estrategia para integrar la información sobre las variaciones de secuencia de genes con los procesos biológicos para estudiar el efecto de dichas variaciones en los procesos biológicos. <br/>En resumen, los métodos presentados en esta tesis constituyen una herramienta valiosa para otros investigadores y pueden ayudar a mejorar la comprensión de las bases moleculares de las enfermedades y de las reacciones adversas a los medicamentos.