Universitat de Lleida
Herreros Danés, Judit
2009-03-12
9788469244173
L-1054-2009
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
Per al correcte desenvolupament del sistema nerviós cal una precisa coordinació entre la neurogènesi i la morfogènesi neuronal. L'exposició de les cèl·lules neurals progenitores a un seguit de senyals específiques de l´entorn, que regulen la seva proliferació i especificació, donarà lloc a les neurones. Les neurones recent formades comencen a extendre processos neuronals fins a formar una complexa estructura arborescent; durant aquesta etapa es formen les sinapsis entre els axons i les dendrites, i s'estableix una xarxa cerebral funcional. Entre els factors extracel·lulars que controlen aquests processos destaquem per la relació amb aquest treball els membres de la família Wnt, les Neurotrofines (NTs) i el Factor de Creixement Hepàtic (HGF).<br/>S'ha demostrat que els factors Wnt regulen la proliferació dels precursors neurals, la neurogènesi, la diferenciació terminal de neurones i la sinaptogènesi. La via de senyalització clàssica per Wnt implica l'estabilització de β-catenina citoplasmàtica i la regulació de la transcripció controlada pels factors de transcripció LEF/TCF. En aquesta tesi demostrem que la senyalització de Wnt-3a i Wnt-3 a través de la via de senyalització canònica regula la diferenciació neuronal (neurogènesi i neuritogènesi) dels precursors neurals de la medul·la espinal.<br/>NTs i HGF pertanyen a diferents famílies de factors de creixement, i senyalitzen a través de receptors tirosina quinasa (RTK), regulant supervivència i diferenciació neuronal. En aquest treball hem demostrat que la senyalització de NTs i HGF durant la regulació del creixement i la ramificació axonal en neurones postmitòtiques implica la fosforilació de β-catenina en tirosina. Les vies de senyalització de NTs i HGF fosforilen β-catenina en diferents residus (Y654 i Y142, respectivament). Es interessant la fosforilació de residus diferents, que dirigeixen β-catenina a diferents localitzacions subcel·lulars i activen diferents mecanismes (dependents o independents de TCF) durant la morfogènesi de l'axó.<br/>En resum, aquest treball remarca la importància de β-catenina, com a un component de la via de senyalització dependent de Wnt i de la via activada per factors de creixement/RTK, en el control de diferents aspectes de la diferenciació neuronal.
El correcto desarrollo del sistema nervioso requiere de una precisa coordinación de la neurogénesis y morfogénesis neuronal. La señalización por moléculas específicas del entorno regula la proliferación y especificación de precursores neurales, que se diferencian en neuronas. Durante su diferenciación, las neuronas extienden procesos neuríticos que se ramifican dando lugar a complejos arbóreos. Este paso da como resultado la formación de sinapsis entre axones y dendritas y el ensamblamiento de la red funcional cerebral. Entre los factores extracelulares que controlan estos procesos se encuentran los factores Wnts, las neurotrofinas (NTs) y el factor de crecimiento hepático (HGF), que son de especial interés para este trabajo.<br/>Está demostrado que los factores Wnt regulan la proliferación de precursores neuronales, la neurogénesis, la diferenciación terminal de la neurona y la sinaptogénesis. La vía de señalización clásica por Wnt implica la estabilización de β-catenina citoplásmica y la regulación de la transcripción por los factores de transcripción LEF/TCF. Aqui demostramos que la señalización por Wnt-3a y Wnt-3 a través de la via canónica/β-catenina regula la diferenciación neuronal (neurogénesis y neuritogénesis) de precursores neurales de la médula espinal.<br/>Las NTs y el HGF pertenecen a diferentes familias de factores de crecimiento que señalizan a través de receptores tirosina quinasa (RTK), siendo importantes reguladores de la supervivencia y la diferenciación neuronal. En este trabajo se demuestra la implicación de la fosforilación en tirosina de β-catenina desencadenada por la señalización por NTs y HGF durante la regulación del crecimiento y ramificación del axón en neuronas postmitóticas. La señalización por NTs y HGF induce la fosforilación de β-catenina en diferentes residuos (Y654 y Y142, respectivamente). Es importante esta diferencia en las tirosinas fosforiladas ya que dirige β-catenina a diferentes localizaciones subcelulares y resulta en la activación de diferentes mecanismos (dependientes e independientes de TCF) durante la morfogénesis del axón.<br/>En resumen, este trabajo destaca la importancia de β-catenina como un componente de señalización de las vías de Wnt y de los factores de crecimiento/RTK, en el control de distintos aspectos de la diferenciación neuronal.
Proper development of the nervous system requires a precise coordination of neurogenesis and neuronal morphogenesis. Neural progenitors, exposed to specific local environmental signals that regulate their proliferation and specification, give rise to neurons. Newborn neurons start extending neuronal processes that develop into a complex arbour. This step results in the formation of synapses, usually between axons and dendrites, and the assembly of functional brain networks. Among the extracellular factors that control these processes, Wnts, neurotrophins (NTs) and hepatocyte growth factor (HGF) are of special interes for this work.<br/>Wnts have been shown to regulate proliferation of neural precursors, neurogenesis, terminal neuronal differentiation and synaptogenesis. Classical Wnt signalling involves stabilization of cytoplasmic β-catenin and regulation of transcription by LEF/TCF transcription factors. Here we demonstrate that Wnt-3a and Wnt-3 signalling through the canonical/β-catenin pathway regulate neuronal differentiation (neurogenesis and neuritogenesis) of spinal cord neural precursors.<br/>NTs and HGF belong to different growth factor families signalling through receptor tyrosine kinase (RTK) that are important regulators of neuron survival and differentiation. In this work we show the involvement of β-catenin tyrosine phosphorylation downstream of NTs and HGF signalling during the regulation of axon outgrowth and branching in postmitotic neurons. NTs and HGF signalling phosphorylate β-catenin at different residues (Y654 and Y142, respectively). Interestingly, these differential tyrosine phosphorylations target β-catenin to distinct subcellular locations and activate different downstream mechanisms (TCF-independent and dependent) to regulate axon morphogenesis.<br/>Collectively, this work highlights the importance of β-catenin, as a signalling component of Wnt-dependent and growth factor/RTK pathways, in the control of different aspects of the neuronal differentiation.
factors Wnt; morfogènesi neuronal; neurogènesi; sistema nerviós
577 - Biochemistry. Molecular biology. Biophysics
Bioquímica i Biologia molecular
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
