Resistencia multiple a drogas. Estudio in vitro del efecto modulador de PSC 833 y tamoxifen en un modelo experimental

Abstract

La resistencia múltiple a drogas (MDR) es un importante mecanismo involucrado<br/>en el fracaso de la quimioterapia en neoplasias humanas. MDR está asociada a la<br/>expresión del gen mdr1 y la glicoproteína P-gp 170 que codifica. Esta glicoproteína actúa<br/>como una bomba expulsora de fármacos que reduce su acción citotóxica intracelular. La<br/>posible aplicación clínica de fármacos con acción moduladora de la bomba pero con<br/>aceptables efectos secundarios, abriría una vía terapéutica muy importante en pacientes<br/>con neoplasias resistentes que expresen el fenotipo MDR ya que se podría conseguir la<br/>resensibilización de las células tumorales a la quimioterapia. La existencia de formas<br/>alternativas de MDR, no P-gp 170 dependientes, dificulta el estudio específico de P-gp 170<br/>y de su modulación en ensayos clínicos o muestras procedentes de enfermos con<br/>neoplasias quimiorresistentes.<br/>El objetivo de este trabajo es desarrollar un método que permita el estudio del<br/>fenómeno MDR atribuïble específicamente a la acción de P-gp 170 y su modulación en<br/>condiciones experimentales de laboratorio y comprobar la supuesta acción moduladora de<br/>PSC 833, tamoxifeno y combinaciones de ambos.<br/>Hemos puesto a punto un modelo experimental basado en líneas celulares<br/>sensibles y resistentes (células NIH-3T3 salvajes y transfectadas con el gen mdr1),<br/>sustancias fluorescentes substratos de la bomba (daunorrubicina) y lectura por citometría<br/>de flujo, que permite valorar específicamente el fenómeno MDR-P-gp 170 de una forma<br/>funcional. En experimentos de incorporación y expulsión, se ha validado el modelo y se ha<br/>estudiado la acción moduladora de PSC 833, tamoxifeno y combinaciones de ambos en<br/>comparación con un"reconocido modulador de P-gp 170 como es verapamilo.<br/>Los resultados del estudio demuestran que PSC 833 a dosis de 0.5 pM es capaz<br/>de modular de forma completa la acción de P-gp 170 en experimentos de incorporación.<br/>Sin embargo, con tamoxifeno o combinaciones de tamoxifeno y PSC 833 a dosis de 0.1 uM<br/>solo se consigue una modulación parcial de la bomba.