Aportacions quimio-enzimàtiques per a l'obtenció de precursos de Lactones i alcohols quirals

Abstract

L'obtenció de precursors de lactones i d'alcohols asimètrics té gran valor en<br/>síntesi orgànica ja que són intermediaris clau per a la preparació de molts<br/>compostos bioactius, com medicaments, agroquímics i additius alimentaris. Tot<br/>i que es disposa d'un gran nombre de reaccions selectives per a moltes<br/>necessitats sintètiques, és encara necessari millorar i trobar nous processos quan<br/>es vol disposar de productes amb una estereoquímica definida, a més de trobar<br/>nous sistemes més respectuosos amb el medi ambient i la salut humana.<br/>En aquesta tesi es presenten diferents aproximacions per a l'obtenció d'alcohols<br/>quirals i de precursors de lactones. Una de les aproximacions consisteix en un<br/>mètode quimio-enzimàtic, amb un primer pas de síntesi d'èsters &#945;-<br/>funcionalitzats seguit d'una hidròlisi estereoselectiva d'aquests èsters amb<br/>lipases per a l'obtenció d'halohidrines quirals. Es va estudiar l'aplicabilitat dels<br/>líquids iònics, l'ús de reactius poc contaminants i l'ús d'enzims comercials i<br/>resting-cells d'origen fúngic. Aquesta aproximació ha permès l'obtenció del S-<br/>1-cloro-2-octanol i el S-1-bromo-2-octanol. La segona aproximació consisteix<br/>en la utilització d'oxidoreductases per a la biotransformació de cetones<br/>proquirals. Aquestes estan presents en cèl·lules en creixement de noves soques<br/>fúngiques aïllades com a endòfits de plantes. S'ha trobat una soca de Rhizopus<br/>oryzae amb activitat biocatalítica per a l'obtenció d'alcohols quirals.

La obtención de precursores de lactonas y de alcoholes asimétricos tiene gran<br/>valor en síntesis orgánica ya que son intermedios clave para la preparación de<br/>muchos compuestos bioactivos, como medicamentos, agroquímicos y aditivos<br/>alimentarios. Aunque se dispone de un gran número de reacciones selectivas<br/>para muchas necesidades sintéticas, aún es necesario mejorar y encontrar nuevos<br/>procesos cuando se quiere disponer de productos con una estereoquímica<br/>definida, además de encontrar nuevos procesos más respetuosos con el medio<br/>ambiente y la salud humana.<br/>En la presente tesis se describen varias aproximaciones para la obtención de<br/>alcoholes quirales y precursores de lactonas. Una de las aproximaciones consiste<br/>en un método quimio-enzimático, con una primera etapa de síntesis de ésteres &#945;-<br/>funcionalizados seguida de una hidrólisis estereoselectiva de estos ésteres con<br/>lipasas para la obtención de halohidrinas quirales. Se estudió la aplicabilidad de<br/>los líquidos iónicos, el uso de reactivos poco contaminantes y el uso de enzimas<br/>comerciales y resting-cells de origen fúngico. Esta aproximación ha permitido la<br/>obtención del S-1-cloro-2-octanol y el S-1-bromo-2-octanol. La segunda<br/>aproximación consiste en la utilización de oxidoreductasas para la<br/>biotransformación de cetonas proquirales. Dichas enzimas están presentes en<br/>células en crecimiento de nuevos microorganismos aislados como hongos<br/>endófitos de plantas. Se ha encontrado una cepa de Rhizopus oryzae con<br/>actividad biocatalítica para la obtención de alcoholes quirales.

Asymmetric lactones and alcohols are valuable building blocks in organic<br/>chemistry applicable to the synthesis of many bioactive compounds such as<br/>drugs, agrochemicals and food additives. There are a large range of selective<br/>organic reactions available for most synthetic needs, but there is still one weak<br/>area in organic chemical synthesis where stereochemistry is involved. In<br/>addition, there is a need to develop new syntheses and processes less hazardous<br/>to human health and the environment.<br/>This thesis reports diverse approaches to prepare chiral alcohols and lactones<br/>precursors. The first one consists of a chemo-enzymatic method to synthesise<br/>chiral halohydrins. This process implies a first step of synthesis of &#945;-functional<br/>esters followed by a stereoselective hydrolysis by lipases. The suitability of<br/>ionic liquids as reaction media, the use of less polluting reagents, and the<br/>application of commercial enzymes and resting-cells from fungus were studied.<br/>This methodology permits the preparation of S-1-chloro-2-octanol and S-1-<br/>bromo-2-octanol. The second approach consists of the biotransformation of<br/>prochiral ketones by oxidoreductases from new endophytic fungus strains<br/>isolated from diverse plants. One Rhizopus oryzae strain was found to be a<br/>putative biocatalyst to provide chiral alcohols.