Estudi immunohistoquímic de les caspases en el càncer de mama. Relació amb altres factors pronòstics

Abstract

El càncer de mama és, actualment, el tumor més freqüent en dones i correspon al 22% de tots els càncers que es produeixen en aquest sexe.<br/>En les comarques de Tarragona, es diagnostiquen uns 280 nous casos amb una taxa d'increment anual del 2,2%.<br/>Fins fa una dècada la mortalitat per aquest tipus de càncer era molt elevada, actualment ha disminuït gràcies sobretot als programes de cribatge i detecció precoç.<br/>Es coneixen múltiples factors de risc que intervenen en el desenvolupament del càncer de mama, en els quals s'hi inclouen factors dietètics i determinats estils de vida, alteracions genètiques, principalment en dos gens coneguts com són el BRCA1 i el BRCA2, i també factors hormonals.<br/>Tots ells han estat estudiats àmpliament per tal de poder evitar que es produeixi el carcinoma, però tot hi així es continua desenvolupant el tumor i encara, avui en dia moltes dones en moren per la seva causa.<br/>Un cop el càncer de mama s'ha produït cal veure'n quin en serà el seu pronòstic en funció de determinats paràmetres. Des d'aquesta vessant, s'han estudiat els diferents factors pronòstics per poder preveure quin en serà el curs i evolució de la malaltia i veure si es pot aplicar algun tipus de tractament específic en cada cas concret. En l'estudi de les relacions entre els factors pronòstics com la trobada de nous, en el què es basa la tesi.<br/>S'ha vist, tal i com moltes publicacions han confirmat, que els càncers de mama que tenen més apoptosi (mort cel·lular programada) tenen pitjor pronòstic. Això és degut a què aquests tumors presenten, concomitantment, un índex de proliferació cel·lular molt més elevat i per tant són més agressius. En el procés de l'apoptosi hi intervenen una sèrie de proteases de la cisteïna conegudes com a CASPASES que, activades de forma seqüencial, desencadenen l'apoptosi.<br/>En el treball s'han valorat dues de les més de deu caspases conegudes (la caspasa 3 i la caspasa 6) per veure si intervenen el en pronòstic de les pacients amb càncer de mama. A més a més s'han valorat d'altres factors com són l'índex de proliferació cel·lular (ki-67) i el percentatge de cèl·lules apoptòtiques, mitjançant la tècnica de TUNEL.<br/>L'estudi s'ha realitzat sobre 210 casos de Carcinoma Ductal Infiltrant (CDI) de mama en estadis operables quirúrgicament (pT1-pT2), diagnosticats en l'Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona en el període comprès entre 1988 i 2001.<br/>De cada cas s'han recollit dades del tumor com la mida tumoral, el grau de diferenciació histològica, la presència de metàstasis als ganglis limfàtics del buidament de l'aixella i la presència de necrosi tumoral en el component infiltrant.<br/>També s'ha realitzat de cada cas, la tècnica de TUNEL per calcular el percentatge de cèl·lules i/o cossos apoptòtics i les tincions immunohistoquímiques tant per valorar les caspases com l'índex de proliferació cel·lular. El total de cèl·lules que expressaven aquests marcadors s'han especificat en percentatges.<br/>Els resultats obtinguts en el nostre estudi mostren que, en l'anàlisi multivariat, l'estat dels ganglis limfàtics i l'atipia cel·lular són factors pronòstics independents tant per la recidiva com per la mortalitat, mentre que la mida del tumor només és factor pronòstic independent per la recidiva tumoral.<br/>A més a més, en aquest treball, l'índex apoptòtic i l'expressió immunohistoquímica tant de les caspases com de l'índex de proliferació cel·lular no han esdevingut factors pronòstics independents ni per la recidiva tumoral ni per la mortalitat de la pacient.<br/>Aquests resultats mostren que continuen essent els coneguts clàssicament com a factors pronòstics els que tenen importància en el pronòstic de les pacients.<br/>Així doncs, s'amplia la línia d'investigació de l'apoptosi i els diferents elements que intervenen en tot el procés, i seran necessaris d'altres estudis per poder conèixer completament el comportament de les caspases i veure si modificant la seva actuació podem canviar el decurs de la malaltia.

Nowadays, breast cancer is the most common cancer in women and it corresponds to 22% of all cancers in females. In the Tarragona area, nearly 280 new cases are diagnosed with an annual increase tax of 2.2%.<br/>During the last decade, mortality due to this cancer was very high, at present it has decreased specially by screening programs and an early detection.<br/>There are some risk factors involved in breast cancer development such as diet factors and some life styles, genetic alterations, mainly in two genes known as BRCA1 and BRCA2, and hormonal factors.<br/>All of them have been widely studied to avoid a cancer progression, however, new breast cancers cases continue appearing and many women died by its fault.<br/>Once the breast cancer has appeared, it is important to know which will be its prognosis which depends on some intrinsic and extrinsic tumour features. From this point of view, some different prognostic factors have been studied in order to predict the course and the evolution of this tumour and to see if we could do any special treatment in each case. In this important aspect is based the present study.<br/>Many publications have proved that breast cancers with a high apoptosis index (programmed cell death) have a better prognosis compared with the same type of cancer with less or any apoptosis. This feature seems to be related to the high proliferation index that breast cancer with high apoptosis have, so consequently, its behaviour is worst. <br/>Many elements take part in the apoptotic process, some of them are the Caspases, cisteine proteases which are activated sequentially and are the main point in the apoptotic process..<br/>In this work two from more than ten caspases have been studied (caspase 3 and caspase 6) to see if they have any paper in breast cancer prognosis. We have evaluated some other factors such as cell proliferation index (ki67) and the average of apoptotic cells done by TUNEL technique.<br/>The study includes 210 cases of Ductal breast cancer in operable stages (pT1 - pT2) which were diagnosed in Joan XXIII Hospital in Tarragona between 1988 - 2001.<br/>We have collected some information from each cases such as tumour size, histological differentiation degree, the presence or absence of lymph node metastasis and the presence or absence of tumoral necrosis in the infiltrating component.<br/>We have evaluated from each case, the number of apoptotic cells or bodies by TUNEL technique and we have done immunohistochemical studies to evaluate the caspases' expression as the proliferation index. The results have been expressed on percentage.<br/>In the multivariate analysis our results show that lymph node status and cell atipism are independent prognostic factors for recurrence and mortality. On the other hand, the tumour size is only independent prognostic factor for recurrence.<br/>Moreover, in this study, the apoptotic index and the immunohistochemical expression of caspases and cell proliferation index have not turned out to be an independent prognostic factors neither recurrence nor mortality.<br/>These results show that classic prognostic factors known until now are the most important factors to predict the evolution of the illness.<br/>More studies will be necessary more studies in this field to know completely the caspases behaviour and to see if changing its functions, the course of the breast cancer could change.