Efectos Neuroconductuales Derivados de la Exposición a Sulfonato de Perfluorooctano (Pfos) Y su Interacción con el Estrés Prenatal

Abstract

El sulfonato de perfluorooctano (PFOS) es un compuesto orgánico ampliamente utilizado en la industria como agente surfactante. Varios estudios ambientales han mostrado que el PFOS es un contaminante global, persistente y bioacumulativo, cuyos niveles en la población y en el medio ambiente son en la actualidad un riesgo potencial. Sin embargo, los efectos tóxicos del PFOS no han sido aún bien caracterizados. Se considera que este compuesto es un posible disruptor endocrino con efectos sobre los niveles de hormonas tiroideas y glucocorticoides. Por otra parte, se ha demostrado que el estrés materno produce efectos adversos sobre la madre y el desarrollo pre y postnatal de la descendencia, estos incluyen alteraciones en el aprendizaje en machos y alteraciones en el comportamiento en respuesta a situaciones estresantes. No obstante, el patrón de efectos derivados de la exposición a estrés durante la gestación depende del periodo de exposición y el tipo/intensidad del estresor. Son varias las investigaciones que demuestran que algunas sustancias químicas pueden modular los efectos del estrés materno, y a la inversa, el estrés materno puede modificar los efectos de ciertas sustancias químicas, en especial cuando estas se administran a dosis relativamente elevadas. Por lo tanto, el estrés y el PFOS podrían compartir mecanismos de acción comunes, lo que podría incrementar el riesgo de interacciones toxicológicas entre estos dos factores. El objetivo de la presente tesis es evaluar los efectos del PFOS, del estrés prenatal y de una posible interacción entre ambos factores sobre la toxicidad materna, el desarrollo pre y postnatal y la conducta de la descendencia, además de valorar la conducta en sujetos adultos tras la exposición a PFOS. <br/><br/>Se utilizaron ratones albinos, cepa CD1. Con el objetivo de determinar la toxicidad materna y embriofetal, se administró 0, 1.5, 3 ó 6 mg/kg/día de PFOS vía oral (Días de Gestación 6-18) a hembras que mostraron presencia de tapón vaginal. La mitad de animales de cada grupo fue expuesta a estrés por inmovilización 30 minutos, 3 veces al día. Con el objetivo de determinar la toxicidad sobre el desarrollo postnatal y el comportamiento a largo plazo, se administró vía oral 0 ó 6 mg/kg/día a hembras con tapón vaginal durante los DG 12-18. La mitad de animales de cada grupo fue sujeta, a la vez, a estrés por inmovilización durante 30 minutos, 3 veces al día, durante el mismo periodo.Con el objetivo de determinar los efectos del PFOS sobre el comportamiento en la edad adulta, se administró 0, 3 ó 6 mg/kg/día de PFOS vía oral a ratones machos adultos durante 4 semanas consecutivas. <br/><br/>Los resultados de la presente tesis muestran que la exposición a PFOS y a estrés por inmovilización produce efectos maternotóxicos. No existen efectos de potenciación entre estos dos factores sobre la toxicidad materna. Se observó que el PFOS aumenta la mortalidad prenatal. El estrés materno, a su vez, incrementó la mortalidad prenatal en el grupo expuesto a la dosis de PFOS más baja. La exposición simultánea a PFOS y estrés por inmovilización durante la gestación produce efectos opuestos sobre el desarrollo postnatal de la descendencia. Estos efectos consisiten en una tendencia hacia un retraso general en la maduración, por parte del PFOS, y un patrón de maduración general acelerada, por parte del estrés prenatal. A pesar de que la interacción entre la administración de PFOS y estrés prenatal no causó efectos adversos sobre la maduración física o el desarrollo neuromotor, esta causó alteraciones en el comportamiento en la edad adulta. El efecto más remarcable, producido tras la administración de PFOS a ratones adultos, fue el deterioro en la retención de una tarea espacial.

Perfluorooctane sulfonate (PFOS) is a persistent and bioaccumulative pollutant that can be released from several fluorochemicals by. The surfactant properties of this chemical have made it desirable for extensive use in industrial and commercial applications including surface protection, paper and food- package treatment, and lubricants. A number of recent studies have shown the presence of PFOS in blood samples from occupationally and non-occupationally exposed humans. Studies focused on the developmental effects of oral PFOS during pregnancy have shown dose-dependent adverse effects in rodents. Maternal and developmental toxicity were observed as reductions in maternal weight gain, reductions in fetal body weight, and delays in developmental landmarks and neuromotor maturation. Prenatal and postnatal mortality have been also reported. The toxicological profile of PFOS in adult rodents shows a significant weight loss accompanied by hepatotoxicity and reduced levels of serum cholesterol and triglycerides. However, the potential toxicity of PFOS has not been completely characterized yet. On the other hand, it has been established that gestational stress during a critical period of the embryonic development may modify gestational parameters and produce longlasting alterations in the behavior of the offspring. The presence and persistence of such adverse effects depend on factors such as the exact timing of exposure to stress of the dam and the type and intensity of stressor.It has been reported that some chemicals can alter the effects of maternal stress and, conversely, maternal stress can modify the potential adverse effects of some contaminants, in particular when they have been administered at high doses. The purpose of the present study was to evaluate whether maternal stress can modify the potential adverse effects of prenatal oral exposure to PFOS in mice.<br/><br/>In order to assess the maternal and developmental toxicity of combined exposure to restraint stress and perfluorooctane sulfonate in mice, four groups of plug-positive female mice were orally exposed to PFOS at 0, 1.5, 3 and 6 mg/kg/day during gestation days 6-18. Four additional groups of plug-positive animals received the same PFOS doses being restrained during 30 min three times per day. Cesarean sections were performed on Day 18 of gestation and fetuses were weighed and examined for external, internal and skeletal malformations and variations. Before sacrifice of the dams, blood was collected and serum samples were prepared for thyroid hormones (total and free T3 and T4) and corticosterone analyses. In order to assess the combined effects of maternal restraint stress and (PFOS) on postnatal development and behavior of the offspring, thirty-four plug positive females were randomly divided into two groups. Animals were given by gavage 0 and 6 mg PFOS/kg/day on gestation days 12-18. One-half of the animals in each group was subjected to restraint stress (30 min per session, three sessions per day) during the same period. At 3 months of age, the offspring was evaluated for general activity in an open-field, and for learning and memory in a water maze task. After behavioral testing, serum was collected for corticosterone analyses. In order to assess the behavioral effects of PFOS on adult mice, thirty adult mice were divided into three groups. Animals were given by gavage 0, 3, and 6 mg PFOS/kg/day for four consecutive weeks. After the treatment period, mice were evaluated for several skills by testing motor and sensory function by means of a functional observation battery (FOB), general activity and exploratory behavior in an open-field, and learning and memory in a water maze task. One week after behavioral testing, serum was collected for corticosterone analyses. <br/><br/>The results of the present study show that both PFOS and restraint stress induced maternal toxicity. PFOS-induced adverse effects on maternal and fetal toxicity in mice were observed at lower doses than those previously reported. Pups of dams exposed to 6 mg/kg of PFOS showed a reduced body weight. Moreover, PFOS exposure induced some delay in developmental landmarks and neuromotor maturation. The current results indicate that concurrent exposure to PFOS and restraint stress during pregnancy induces opposite effects on developmental parameters in the pups. These effects consist in a general delayed maturation trend induced by PFOS exposure, and a general accelerated maturation pattern induced by prenatal stress. Our results suggest interactive deleterious effects between PFOS and maternal stress on the behaviour of the offspring. Our results indicate that PFOS exposure induced only slight behavioral effects in adult male mice. In the retention test, a deleterious effect of PFOS was noted.