Estudios mecanísticos de metátesis de olefinas con catalizadores tipo Grubbs-Hoveyda: activación y recuperación del precursor y selectividad del ciclo catalítico

Abstract

La metátesis de olefinas es el intercambio de sustituyentes entre dos unidades de alqueno. La importancia de esta reacción radica en su aplicación directa en la síntesis de una gran cantidad de sustancias, desde polímeros hasta moléculas con actividad biológica. Entre todos los procesos derivados de la metátesis de olefinas, la metátesis intramolecular de eninos y dienos son dos de las reacciones más usadas en síntesis orgánica ya que llevan a la formación de productos cíclicos que son habituales en los productos naturales. En particular, la reacción intramolecular de eninos genera un dieno cíclico y el acoplamiento intramolecular de dos fragmentos alqueno forma un cicloalqueno. La metátesis de olefinas procede solo en presencia de un catalizador. Entre todos los compuestos activos en metátesis, los compuestos tipo Grubbs-Hoveyda representan una de las familias más activas. En realidad, estos sistemas no representan el catalizador propiamente dicho sino un precatalizador que necesita ser activado para llevar a cabo la reacción deseada. Así pues, se pueden distinguir tres etapas en una reacción de metátesis catalizada por estos compuestos: activación del precatalizador, ciclo catalítico y la eventual recuperación del precursor. Esta tesis se dedica al estudio del proceso global de metátesis (activación, recuperación y selectividad del ciclo catalítico) de las reacciones intramoleculares de eninos y dienos. En concreto, la tesis se centra en: i) analizar la viabilidad de los mecanismos propuestos experimentalmente para la activación del precatalizador; ii) determinar si el proceso conocido como efecto boomerang (metátesis cruzada de la especie activa con el estireno del precursor) puede racionalizar las cantidades de catalizador que se recuperan; y iii) establecer los factores que influyen en la obtención del producto exo y endo durante el ciclo catalítico. Los resultados sugieren que, independientemente de la naturaleza del precursor y de la olefina, la etapa determinante de la velocidad global del proceso de activación del precatalizador es la disociación del estireno al final de la metátesis cruzada. Igualmente, se ha encontrado que, al nivel de cálculo empleado, el mecanismo disociativo es ligeramente más favorable que el mecanismo de intercambio y el asociativo. Sin embargo, los dos primeros pueden ser competitivos. Además, se observa que el efecto boomerang es posible termodinámica y cinéticamente y, además, debería ser un proceso fácil. Esto hace pensar que otros procesos deben tener lugar para justificar las cantidades de catalizador recuperado en la mayoría de experimentos. Finalmente, los cálculos indican que la presencia de sustituyentes en el enino influye de manera significativa en el producto final obtenido en el ciclo catalítico y que en especial los eninos con un fragmento alquino interno y un grupo alqueno disubstituido deberían favorecer la formación del compuesto endo. Las conclusiones obtenidas en esta tesis pueden ayudar en el futuro al diseño de nuevos catalizadores y en la optimización de procesos hacia un producto determinado.

The olefin metathesis reaction is the substituent exchange between two alkene molecules. This reaction is important because of its application in the synthesis of several compounds, from polymers to biologically active molecules. Among all derivative processes, the ring closing enyne and diene metathesis reactions (RCEYM and RCDEM respectively) are the most currently used reactions in organic synthesis, since they lead to the formation of cyclic products as found in many natural products. The RCEYM reaction generates a cyclic diene product, while the RCDEM one forms a cycloalkene and ethene. These processes require an appropriate catalyst to take place, the Grubbs-Hoveyda-type family being one of the most active in metathesis. Actually, these systems are not the catalytic species but precursors that need to be activated to carry out the reaction. Therefore, it can be distinguished three stages of the global metathesis process catalyzed by these compounds: precursor activation, the catalytic cycle and the eventual precursor recovery. This PhD thesis is devoted to the study of the global metathesis reaction (activation, catalytic cycle and recovery) of the ring closing enyne and diene metathesis reactions. In particular, this thesis focuses on: i) the analysis of the viability of the three experimentally proposed activation mechanisms: ii) determining whether the boomerang effect (cross metathesis between the active species and the styrene) can rationalize the amounts of experimentally recovered precursor and iii) evaluating the influence of reactant substituents in controlling the nature of the final product (exo or endo). Results suggest that the rate-determining step of the activation process is the styrene decoordination at the end of the cross metathesis process, independently of the precursor and olefin nature. Moreover, the dissociative mechanism seems to be the most favorable over the interchange and associative ones. However, the two first mechanisms tend to be competitive. On the other hand, it was found that the precursor recovery by the boomerang effect is possible both kinetically and thermodynamically and, also, it must be an easy process. This fact leads us to think that other processes must to take place in order to justify the amounts of experimentally recovered precursor. Finally, it was found that the presence of substituents in the enyne skeleton significantly influences the product obtained during the catalytic cycle of the ring closing enyne metathesis reaction. In particular, the reacting enynes with internal alkynes and disubstituted alkenes seem to favor the obtaining of the endo product in larger proportions. All these results can be used to rationalize the further design of new catalytic systems and the optimization of appropriate processes to obtain as specific product.