Alteracions respiratòries durant el son: Inflamaciói canvis fenotípics al múscul intercostal extern.

Abstract

En pacients amb Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) la disfunció muscular, tant a nivell dels músculs perifèrics com respiratoris, ha estat estudiada per múltiples grups d’investigació, però les alteracions musculars en els trastorns respiratoris durant el son (Síndrome d’Apnees i Hipopnees del Son -SAHS- i Overlap Syndrome respiratori -OS-) són poc conegudes. Aquesta tesi estudia els canvis inflamatoris i de l’estructura muscular que es produeixen en un dels principals músculs respiratoris en humans, el múscul intercostal extern. Amb aquesta finalitat es descriuen les troballes basals a nivell local en el múscul esmentat, en 43 individus distribuïts en cinc grups diferents als quals s’els hi va practicar una biòpsia muscular intercostal: subjectes sans, obesos sense comorbilitat i pacients amb MPOC, SAHS i OS. Així mateix, s’ha avaluat la resposta inflamatòria i els canvis fenotípics a nivell de l’intercostal extern després de sis mesos de tractament amb Pressió Positiva Contínua a la Via Aèria (CPAP) en els malalts amb SAHS i OS. Una de les principals troballes ha estat la presència de cèl.lules inflamatòries (leucòcits en general i macròfags) a nivell de l’intercostal extern de tots els grups d’individus, essent més nombroses en els pacients afectes de MPOC, SAHS i OS. A més, s’ha evidenciat un component inflamatori subcel.lular en els grups de subjectes amb les tres malalties estudiades. Aquest últim ha estat objectivat estudiant l’expressió gènica, mitjançant la tècnica de la Reacció en Cadena de la Polimerasa amb transcripció inversa en temps real (RCP-RT), a nivell del múscul intercostal de les principals citocines amb propietats pro i antiinflamatòries i els seus receptors, concretament IL-1, IL-6, TNF alfa, receptors de TNF i IL-10. La CPAP sembla tenir un efecte antiinflamatori en els pacients amb trastorns respiratoris durant el son, tot i que l’efecte sobre els mediadors de la inflamació és més pronunciat en els pacients amb SAHS que als OS. Respecte a l’estructura muscular s’han confirmat les dades ja descrites en estudis previs del nostre grup i que mostren un predomini de fibres musculars de tipus I, més resistents a la fatiga, de contracció lenta i amb un metabolisme predominantment aeròbic, en els pacients amb les tres malalties esmentades en situació basal. El tractament amb CPAP sembla revertir aquest predomini de fibres de tipus I al múscul intercostal, amb un major protagonisme de les fibres de tipus II, de contracció ràpida, i capaces de desenvolupar una major força muscular.

En los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) la disfunción muscular ha sido estudiada por múltiples grupos de investigación, tanto a nivel de los músculos periféricos como respiratorios, pero las alteraciones musculares en los trastornos respiratorios durante el sueño (Síndrome de las Apneas e Hipopneas del Sueño -SAHS- i Overlap Syndrome respiratorio -OS-) son poco conocidas. En la presente tesis doctoral se han estudiado los cambios inflamatorios y de la estructura muscular que se producen en uno de los principales músculos respiratorios en humanos, el músculo intercostal externo. Con esta finalidad se describen los hallazgos basales a nivel local, en el mencionado músculo, de 43 individuos distribuidos en cinco grupos diferentes a los que se les practicó una biopsia muscular intercostal: sujetos sanos, obesos sin comorbilidad y pacientes con EPOC, SAHS y OS. Asimismo, se ha evaluado la respuesta inflamatoria y los cambios fenotípicos a nivel del intercostal externo después de seis meses de tratamiento con Presión Positiva Continua en la Vía Aérea (CPAP) en los enfermos con SAHS y OS. Los principales hallazgos han sido la presencia de células inflamatorias (leucocitos en general y macrófagos) a nivel del intercostal externo de todos los individuos estudiados, y el hecho de que existe un mayor número de dichas células en los pacientes afectos de EPOC, SAHS y OS. Además, se ha evidenciado un componente inflamatorio subcelular en los grupos de sujetos pertenecientes a las tres enfermedades estudiadas. Este último se ha objetivado estudiando la expresión génica mediante la técnica de la Reacción en Cadena de la Polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RCP-RT), a nivel del músculo intercostal, de las principales citocinas con propiedades pro y antiinflamatorias y algunos de sus receptores. Más concretamente se han estudiado la IL-1, IL-6, TNF alfa y los receptors de TNF dentro del primer grupo, y la IL-10 como molécula antiinflamatoria. La CPAP parece tener un efecto antiinflamatorio en los pacientes con trastornos respiratorios durante el sueño, aunque el efecto sobre los mediadores de la inflamación es más pronunciado en los pacientes con SAHS que en los OS. Respecto a la estructura muscular, se han confirmado los datos ya descritos en estudios previos por nuestro grupo de investigación, mostrando un predominio de fibras musculares de tipo I, más resistentes a la fatiga, de contracción lenta y de metabolismo predominantemente aerobio, en los pacientes con las tres enfermedades ya comentadas en situación basal. El tratamiento con CPAP parece revertir el predominio de las fibras de tipo I a nivel del intercostal, con un mayor protagonismo de las fibras de tipo II, de contracción rápida, y capaces de desarrollar una mayor fuerza muscular.

Muscle dysfunction, both in peripheral and respiratory muscles, in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) patients is well known and has been studied by different groups of investigation, but little information has been provided about muscle disturbances in pacients with sleep disordered breathing (Obstructive Sleep Apnea Syndrome -OSAS- and Overlap Syndrome -OS-). In this work we have studied the inflammatory and structural changes observed in one of the most important respiratory muscles in humans, the external intercostal muscle. For this purpose local baseline findings are described in this muscle in 43 subjects that were included in five groups, who underwent a intercostal muscle biopsy: healthy individuals, obese people without comorbidity, and patients with COPD, OSAS and OS. The inflammatory response and phenotypic changes in the intercostal muscle after six months of treatment with Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) were also studied in both groups, patients with OSAS and OS. One of the main findings of this doctoral thesis is the presence of inflammatory cells (leukocytes and macrophages) in the muscle tissue of the external intercostal of all individuals included in the study. Patients with COPD, OSAS and OS have more inflammatory cells in their muscles. Moreover, a subcellular inflammatory response was observed in patients with these three diseases. The gene expression of inflammatory mediators in the intercostal muscles was analyzed using the real time Polymerase Chain Reaction technique (RT-PCR). Local proinflammatory (IL-1, IL-6, TNF alpha) and antiinflammatory (IL-10) cytokines were studied. CPAP treatment seems to have an antiinflammatory effect in patients with sleep disordered breathing, but the impact on the inflammatory mediators is more evident in OSAS subjects. Previous data reported by our investigation group showing a predominance of type I muscle fibers in the external intercostal muscle of patients with COPD, OSAS and OS, before treatment, were confirmed. These muscular type I cells are more resistant to fatigue and are a slow contraction fibers with an aerobic metabolism. CPAP therapy seems to reverse the predominance of type I fibers in the intercostal muscle of these patients. So that, the percentage of type II fibers increases after CPAP treatment, and these are fast contraction fibers that are able to develop a stronger work.