Molecular mechanisms of alternative splicing regulation by antitumor drugs targeting U2 snRNP

Abstract

RNA splicing is the process of removal of introns from pre-mRNAs. It is carried out by the spliceosome, composed of five small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs). Several small molecules with antitumor properties target SF3B1, a U2 snRNP component frequently mutated in cancer that helps U2 snRNP recruitment to branch point (BP) sequences required for splicing catalysis. Together with collaborators from the University of Barcelona, we describe a new drug variant with improved splicing inhibitory and antiproliferative activities, as well as the novel concept of drug-antisense oligonucleotide conjugates. We report that 3' splice site sensitivity to drugs is finely tuned by transcripts’ sequence content. We also show that different drug variants display both similarities and differences in alternative splicing modulation.

ARN splicing consiste en la eliminación de intrones de moléculas de pre-mARN. Es llevado a cabo por el spliceosoma, compuesto por cinco ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNPs). Varios compuestos con propiedades antitumorales tienen como diana SF3B1, un componente de U2 snRNP frecuentemente mutado en cáncer que ayuda al reclutamiento de U2 snRNP a secuencias branch point (BP) necesarias para la catálisis. Junto a colaboradores de la Universidad de Barcelona, describimos una nueva variante de estos compuestos con mayor actividad de inhibición de splicing y anti-proliferativa, así como el nuevo concepto de conjugados fármaco-oligonucleótido. Observamos que la sensibilidad de los sitios 3' de splicing a estos compuestos está moduladas por la secuencia de los transcriptos. También mostramos que diferentes variantes de compuestos tienen actividades similares y diferentes en la modulación de distintos eventos de splicing alternativo.