The Role of cyclin O in ER stress signalling

Abstract

We recently identified a novel cyclin called Cyclin O which is able to bind and activate Cdk1 and Cdk2 in response to intrinsic apoptotic stimuli like DNA damage or ER stress. Cyclin O has been shown to be involved in the unfolded protein response (UPR) as an activator of PERK signalling. The aim of this thesis has been to study the molecular role of Cyclin O in response to ER stress. We have found that expression of Cyclin O is upregulated upon ER stress by pathways of the UPR that signal through eIF2α phosphorylation and CHOP expression. Furthermore, we have observed that Cyclin O activates the MAPK pathways independently of IRE1α signalling. This effect is most likely mediated by Cdk1 and Cdk2-dependent phosphorylation and consequent activation of MEKK4, which leads to the activation of JNK and p38. We have also found employing phosphoproteomics technology that many proteins involved in protein folding and translation depend on Cyclin O.

En nuestro laboratorio hemos identificado recientemente un nuevo miembro de la familia de las ciclinas, la Ciclina O, la cuál puede unirse y activar a Cdk1 y Cdk2 en respuesta a estímulos apoptóticos tales como el daño genético o el estrés del retículo endoplásmico. También hemos demostrado que la Ciclina O participa en la respuesta celular desencadenada por el acúmulo de proteínas mal plegadas (UPR) actuando a través de la activación de la señalización de la ruta de PERK. El objetivo de esta tesis ha sido el estudio molecular de la participación de la Ciclina O en la respuesta al estrés del retículo. Nuestros resultados indican que los niveles de expresión de la Ciclina O incrementan en respuesta al estrés del retículo a través de rutas de la UPR que señalizan a través de la fosforilación de eIF2α y de la expresión de CHOP. Además hemos observado que en respuesta al estrés reticular la Ciclina O activa la ruta de las MAPK de manera independiente de la señalización a través de IRE1α. Este efecto posiblemente tiene lugar a través de la fosforilación y consecuente activación de MEKK4 dependiente de Cdk1 y Cdk2. Esto conlleva la activación de las kinasas de stress JNK y p38. Asimismo, mediante experimentos de fosfoproteómica hemos demostrado que un gran número de proteínas involucradas en los procesos bioquímicos de traducción y plegado dependen de la expresión de la Ciclina O.