Biomarcadors i resistència a la quimioteràpia en càncer de pròstata

Abstract

El càncer de pròstata es la segona causa de mort per càncer en els homes. Tot i que la majoria de pacients amb càncer de pròstata metastàtic responen al tractament de deprivació androgènica, tots ells acabaran desenvolupant càncer de pròstata resistent a la castració. En l’any 2004, la combinació de docetaxel i prednisona va esdevenir un nou estàndard de tractament en el càncer de pròstata resistent a la castració. Posteriorment, dos agents hormonals, abiraterona i enzalutamida, i un nou quimioteràpic, cabazitaxel, han estat aprovats per al tractament del càncer de pròstata resistent a la castració. No obstant, totes aquestes teràpies no son curatives i es necessària la identificació de biomarcadors predictius de resposta, i conèixer els mecanismes de resistència a aquests tractaments. Els objectius d’aquesta tesis són desxifrar nous mecanismes de resistència a docetaxel, i identificar nous biomarcadors predictius de resposta a aquest i també pronòstics. A través de l’anàlisi d’expressió gènica de línies cel·lulars resistents a docetaxel, així com de mostres de càncer de pròstata localitzat d’alt risc de pacients tractats amb docetaxel de forma neoadjuvant, hem identificat que el procés de transició epitel·li-mesènquima intervé en la resistència a docetaxel. D’altre banda, la inhibició de ZEB1 mitjançant siRNAs reverteix la resistència a docetaxel i provoca la infraexpressió de marcadors mesenquimals. A més a més, es va identificar un subgrup de cèl·lules positives per a ZEB1 i CD44, que eren intrínsicament resistent a la quimioteràpia, i en mostres clíniques aquests marcadors es van correlacionar amb un comportament clínic més agressiu. Per un altre banda, la detecció del gen de fusió TMPRSS2-ERG a la sang es correlaciona amb una baixa taxa de respostes per PSA a docetaxel, així com amb una supervivència lliure de progressió per PSA i clínic/radiològica més curta en els pacients afectes de càncer de pròstata resistent a la castració tractats amb docetaxel. Finalment, mitjançant un anàlisi d’expressió gènica en mostres de la capa mononuclear de sang perifèrica es van identificar un total de 282 gens diferencialment expressats entre mostres amb més de 5 cèl·lules circulants tumorals i menys de 5. D’aquests resultats es va derivar un model consistent en dos gens, SELENBP1 i MMP9, que permet identificar una població amb una pitjor supervivència global.

Prostate cancer (PC) is the second leading cause of death from cancer in men. Although most patients with metastatic prostate cancer respond to androgen deprivation therapy, virtually all of them eventually develop castration-resistant prostate cancer (CRPC). In 2004, the combination of docetaxel and prednisone was established as the new standard of care for patients with CRPC. More recently, two hormonal agents, abiraterone and enzalutamide, and a new taxane, cabazitaxel, have been approved for the treatment of CRPC. However, current therapies are not curative and research is needed to identify predictors of benefit and mechanisms of resistance for each agent.

We aim to identify novel mechanisms of resistance to docetaxel and predictive and prognostic biomarkers in PC. Using cell lines resistant to docetaxel and also clinical samples of high risk localized PC treated with neoadjuvant docetaxel; we discovered that the epithelial-to-mesenchymal transition process mediates docetaxel resistance. The inhibition of this process by ZEB1 siRNA transfection reverted docetaxel resistance and reduced the mesenchymal biomarkers. Moreover, a subset of cells positive for ZEB1 and CD44 are intrinsically resistant to this chemotherapy, and in clinical samples, these biomarkers correlated with aggressive clinical behavior.

Additionally, the detection of the fusion gene TMPRSS2-ERG in the blood is correlated with a lower PSA response rate, a shorter PSA progression-free survival and clinical/radiological progression-free survival to docetaxel in CPRC patients.

Finally, a global gene expression analysis in peripheral blood mononuclear cells allowed us to identify the differential expression of 282 genes between samples with ≥5 circulating tumor cells (CTCs) vs <5 CTCs. Using a two-gene model, we identified a subset of metastatic CRPC with poor overall survival.