The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety

Abstract

A great deal of efforts has been made to improve and expand pharmacological testing and optimisation of drug candidates during the discovery process. However, we are yet to understand fully why drugs require certain levels of affinity for their mechanism of action targets to exert their therapeutic effect. In parallel, the mechanistic understanding of the endogenous metabolome has been demonstrated to have incredible implications in drug discovery, being potentially one of the pillars of precision medicine. Endogenous metabolites are small molecules evolutionally optimised to interact in an appropriate way with its native protein with a specific level of affinity. This Thesis provides evidences that the level of affinity required by a drug to interact with its primary target and produce a therapeutic effect is related to the affinity of the native endogenous metabolite for that target. In addition, this Thesis also highlights the implications that the human endogenous metabolome could have to assess a more realistic drug polypharmacology landscape and the risk of safety events linked to it. Finally, an analysis of natural compound pharmacology on the perspective of the endogenous metabolome is also performed. All results indicate that understanding the role of the human metabolome and its implications on drug bioactivity could offer a new useful perspective in drug efficacy and safety

S’han realitzat grans esforços per millorar i ampliar l’avaluació farmacològica i l’optimització de les molècules candidates durant el procés de descobriment de fàrmacs. Tot i això, encara no es coneix amb exactitud per què els fàrmacs necessiten certs nivells d’afinitat amb les seves dianes d’acció per tal de produir l’efecte terapèutic buscat. Paral·lelament, s’ha demostrat que la comprensió del metaboloma endogen té grans implicacions en el descobriment de nous fàrmacs i és potencialment un pilar de la medicina de precisió. Els metabòlits endògens són molècules petites optimitzades evolutivament per interaccionar de forma apropiada amb la seva proteïna nativa amb un nivell d’afinitat específic. Aquesta Tesi aporta evidències que l’afinitat necessària per tal que un fàrmac interaccioni amb la seva diana primària i produeixi un efecte terapèutic concret està relacionada amb l’afinitat del metabòlit endogen natiu amb aquesta mateixa diana. A més, aquesta Tesi també posa de manifest les implicacions que pot tenir el metaboloma endogen humà per tal d’avaluar, de forma més realista, la polifarmacologia dels fàrmacs i els seus efectes secundaris associats. Finalment, també s’ha realitzat una anàlisi de la farmacologia dels compostos naturals incorporant la informació del metaboloma endogen. Tots aquests resultats indiquen que entendre el rol del metaboloma humà i les seves implicacions en la bioactivitat dels fàrmacs pot oferir una perspectiva nova i útil per a millorar l'eficàcia i la seguretat dels fàrmacs.