Role of TRPV4 channels in adverse cardiac remodelling

Abstract

Els mecanismes que determinen el desenvolupament de remodelat cardíac, tant en la seva forma adversa (característica de la insuficiència cardíaca), com adaptativa (induïda per exercici), no es coneixen en detall. Els mecanoreceptors, canals transmembrana amb la capacitat de convertir estímuls mecànics en senyals químiques intracel·lulars, es postulen com elements clau en la promoció d’ambdós tipus de remodelat. En aquesta tesi s’aporten evidències de que existeix un patró d’expressió diferencial de mecanoreceptors en el remodelat adaptatiu i l’advers, i destaquem el paper dels canals TRPV4 i TRPC6 en desenvolupament de la resposta patològica. A més, estudiem en detall els mecanismes moleculars pels quals el TRPV4 promou la fibrosi i demostrem que la deleció del canal protegeix davant el desenvolupament del remodelat advers. Així mateix, també examinem les particularitats en el desenvolupament i la reversió de la insuficiència cardíaca, així com els canvis en l’expressió de TRPV4, associades a l’envelliment.

The mechanisms that determine the development of cardiac remodelling, either adverse (such as that seen in heart failure) or adaptive (such as that induced by exercise), are not known in detail. Mechanoreceptors, membrane channels capable of transducing mechanical stimuli into intracellular chemical signals, are postulated as key elements in the promotion of both types of remodelling. In this thesis, we provide evidence that there exists a differential expression pattern of mechanoreceptors in adaptive and adverse remodelling, and we highlight the role of the TRPV4 and TRPC6 channels in the promotion of the pathological response. In addition, we study in detail the molecular mechanisms by which TRPV4 promotes fibrosis and demonstrate that the deletion of the channel protects against the development of adverse remodelling. We also examine the particularities of heart failure promotion and recovery, along with changes in TRPV4 expression, associated with ageing.