Universitat Pompeu Fabra
Meyerhans, Andreas
Argilaguet Marqués, Jordi
2022-06-01
107 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
The contribution of cross-presenting XCR1+ dendritic cells (DC) in maintaining T cell function during exhaustion and immuno-therapeutic interventions of chronic infections remains poorly characterized. Using the mouse model of chronic LCMV infection, we found that XCR1+ DC were more resistant to infection and highly activated compared to SIRPɑ+ DC. Exploiting XCR1+ DC via Flt3L-mediated expansion or XCR1-targeted vaccination notably reinvigorated CD8+ T cells and improved virus control. Upon PD-L1 blockade, XCR1+ DC were not required for the proliferative burst of progenitor exhausted CD8+ T (TPEX) cells, but proved indispensable to sustain the functionality of exhausted CD8+ T (TEX) cells. Combining anti-PD-L1 therapy with increased frequency of XCR1+ DC improved functionality of TPEX and TEX subsets, while increase of SIRPɑ+ DC dampened their proliferation. Together, this demonstrates that XCR1+ DC are crucial for the success of checkpoint inhibitor-based therapies through differential activation of exhausted CD8+ T cell subsets.
La participació de les cèl·lules dendrítiques (DC) cros-presentadores d’antígens, XCR1+ DC, en mantenir la funció de cèl·lules T CD8+ durant infeccions cròniques, i en la reactivació promoguda per immunoteràpies no està totalment caracteritzada. Emprant el model d’infecció crònica amb LCMV, hem determinat que XCR1+ DC són més resistents a infecció que SIRPɑ+ DC i mantenen alts nivells d’activació. Augmentar el número de XCR1+ DC via injecció de Flt3L o utilitzar vacunes dirigides al receptor XCR1 són estratègies capaces de reactivar cèl·lules T CD8+, millorant el control del virus. Durant el tractament d’immunoteràpia anti-PD-L1, XCR1+ DC no són necessàries per l’increment en proliferació de les cèl·lules T CD8+ progenitores (TPEX) però, són indispensables per sostenir la funcionalitat de la progènie (TEX). La combinació d’anti-PD-L1 i l’augment del número de XCR1+ DC incrementa la funció en TPEX i en TEX, mentre que augmentar el número de SIRPɑ+ DC en dificulta la proliferació. En conjunt, aquest estudi evidencia el paper crucial de XCR1+ DC en intervencions d’immunoteràpia mitjançant l’activació diferencial dels subconjunts de cèl·lules T CD8+ esgotades.
Cross-presenting XCR1+DC; T cell exhaustion; Anti-PD-L1 immunotherapy; LCMV chronic infection; Therapeutic vaccination; Cèl.lules dentrítiques cospresentadores d'antígens; Cèl.lules T citotòxiques; Immunoteràpia anti-PD-L1; Infecció crònica per LCMV; Vacunes terapèutiques
578 - Virology
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
